Za czasów Władysława Jagiełły nastąpił rozwój terytorialny miasta. W okresie ostatnich Jagiellonów następował dalszy rozwój miasta. Struktura narodowościowa Wieliczki była dość jednolita, ponieważ koloniści niemieccy zostali spolonizowani. Większość mieszkańców stanowili Polacy. W XVI w. zaczęły tworzyć się cechy. Na początku XVII w. było ich 14. U szczytu potęgi gospodarczej Wieliczka była największym miastem przemysłowym w kraju.
W 1556 roku Wieliczka uzyskała przywilej de non tolerandis JudaeisIgnacy Schiper, Dzieje handlu żydowskiego na ziemiach polskich, Warszawa 1937, s. 27..
W 1651 Wieliczkę nawiedziła zaraza, która zdziesiątkowała ludność miasta. W latach 1655–1660, za czasów potopu szwedzkiego, nastąpił schyłek gospodarczy miasta. Wieliczka wówczas splądrowana i spalona, nie była jednak terenem walk. Załoga szwedzka pilnowała kopalni oraz robotników, ściągała podatki oraz żywność. Gabriel Wojniłłowicz u boku Jerzego Sebastiana Lubomirskiego przystąpił do zorganizowania liczącego ok. 3000 ludzi oddziału, który wziął udział w wyzwoleniu Wieliczki, Bochni i Wiśnicza. Bitwa została stoczona w Kamionnej, gdzie Polacy uderzywszy ze wzgórza, odnieśli zwycięstwo. Miastem targały waśnie religijne pomiędzy katolikami a braćmi polskimi, którzy mieli w nim zbór. Należeli do niego także Morsztynowie – zarządcy żup królewskich.