Obecność nacieków limfocytarnych tarczycy oraz wytwarzanie przeciwciał przeciw antygenom tarczycowym dowodzi autoimmunologicznej etiologii choroby. Do rozwijania się stanu chorobowego dochodzi na skutek zaburzenia odpowiedzi immunologicznej zależnej od limfocytów Th1. Główną rolę przypisuje się aktywacji cytotoksycznych limfocytów T pomocniczych CD4+, które odpowiadają za niszczenie komórek pęcherzykowych tarczycy. Dochodzi do tego wskutek zaburzenia funkcji limfocytów T supresorowych oraz istnieniu antygenów HLA na powierzchni tyreocytów. Aktywacja limfocytów zależy między innymi od antygenu CTLA-4, odgrywającego rolę inhibitora. W odpowiedzi na przeciwciała przeciwko tyreoglobulinie (anty-TG) i peroksydazie tarczycowej (TPO), w tarczycy pojawiają się nacieki limfocytarne, następuje stopniowy zanik komórek pęcherzykowych gruczołu i następnie rozplem tkanki łącznej. W następstwie dochodzi do rozwoju niedoczynności tarczycy.
Do powstania choroby przyczynić się może także infekcja bakteryjna lub wirusowa, która powodowałaby uruchomienie reakcji krzyżowej z antygenem tarczycowym.