Powstanie styczniowe Siedlce i okolice stały się też terenem intensywnych działań zbrojnych w powstaniu styczniowym (1863–1864). Wśród dowódców wyróżnił się cywilny naczelnik województwa podlaskiego Władysław Rawicz, stracony publicznie przez powieszenie w mieście 21 listopada 1863. Został pochowany w zbiorowej mogile, która znajduje się przy Sz. P. nr 5 nazwanej imieniem tego bohatera. W powstaniu brał udział 16-letni Bolesław Prus. 1 września został ranny podczas potyczki we wsi Białki, oddalonej o 4 km od Siedlec i dostał się do rosyjskiej niewoli. Ze względu na młody wiek został uwolniony i powrócił do rodziny w LublinieBolesław Prus..
Opór po upadku powstania styczniowego Aż do odzyskania niepodległości w 1918 roku w mieście stawiano opór wobec prowadzonej przez władze carskie walki z przejawami polskości. Zaczęto potajemnie nauczać, rozwijały się organizacje podziemne. Początek XX wieku to także okres manifestacji robotniczych.