Najbardziej wysuniętymi na południe częściami Zakarpacia są zachodnia część Kotliny Marmaroskiej i Nizina Zakarpacka – północno-wschodni skrawek Wielkiej Niziny Węgierskiej. Za południową granicę Zakarpacia przyjmuje się dolinę Cisy, na zachodzie granicę stanowi dolina Użu. Góry zajmują około 80% powierzchni kraju, niziny około 20%.
Zakarpacie w całości należy do zlewni Cisy. Cisa bierze początek w Czarnohorze i Świdowcu, po czym przepływa równoleżnikowo południowym skrajem regionu, zbierając liczne drobne dopływy, spływające południkowo z głównego grzbietu Karpat: Tereswę, Tereblę, Rikę i Borżawę. Do zlewni Cisy należą także Latorica i Uż, odwadniające zachodnią część kraju, które jednak wpadają do Cisy już poza granicami Zakarpacia. Rzeki Zakarpacia mają w większości charakter górski. Tylko na Nizinie Zakarpackiej istnieje typowo nizinny system rzeczny, w znacznej części sztucznie rozbudowany podczas XIX-wiecznych melioracji;