Większość budynków znajduje się około 7 mil na południe od centrum Chicago, w dzielnicach Hyde Park i Woodlawn. W centrum kampusu jest park Midway Plaisance, zaprojektowany przez sławnego architekta zieleni, Fredericka Law Olmsteda, na Wystawę Światową 1893. Uczelnia jest znana ze swej neogotyckiej architektury; budynki powstały głównie z wapienia pod koniec XIX wieku. Głównym wzorem były klasyczne kampusy uniwersytetów w Oksfordzie i Cambridge.
Historia Uczelnia została ufundowana przez Johna D. Rockefellera, który później nazwał to swoją „najlepszą inwestycją, jaką kiedykolwiek uczynił”. Uczelnia powstała na fali fundowania nowych uniwersytetów po amerykańskiej wojnie domowej. Stworzona w 1890 r. uczelnia datuje swoje powstanie na 1 lipca 1891, kiedy to William Rainey Harper został jej pierwszym prezydentem. Pierwsze zajęcia odbyły się 1 października 1892 (wtedy było 594 studentów i 120 osób kadry naukowej, w tym 8 byłych prezydentów uczelni wyższych).