Początkowo chciał spełnić prośbę króla, o unieważnienie jego małżeństwa z Katarzyną Aragońską, lecz następnie przeniósł rozpatrywanie tej sprawy do Rzymu, by w 1533 ekskomunikować Henryka i unieważnić jego rozwód. Klemensowi nie udało się także zahamowanie rozwoju luteranizmu w Skandynawii, ani zwinglianizmu w Szwajcarii. Jedną z nielicznych udanych inicjatyw, było erygowanie kilku biskupstw w Ameryce Południowej.
Życie prywatne Klemens był podejrzewany o posiadanie nieślubnego syna, Aleksandra Medyceusza. Jego matką była czarnoskóra, afrykańska niewolnica. Pogląd ten był początkowo obalany przez historyka i znawcę Medyceuszy, Alfreda von Reumonta. Dobrze poinformowany kardynał Gasparo Contarini twierdził, że Aleksander był synem Wawrzyńca Wspaniałego. Jednak współcześni badacze i historycy potwierdzają tezę, że Aleksander był synem Klemensa VII. Pastor uważa, że papież prowadził się nienagannie po elekcji, ale w młodości zdarzały mu się ekscesy.
Śmierć W czerwcu 1534 Klemens poważnie zachorował. Po krótkiej poprawie, jego stan znowu się pogorszył;