W konsekwencji, cesarz najechał na Rzym i złupił go 6 maja 1527. Papież został zmuszony do ukrycia się w Zamku św. Anioła, lecz 5 czerwca tegoż roku został wzięty do niewoli. Dzięki obietnicy zapłacenia dużego odszkodowania i innych ustępstwach, papież został uwolniony w grudniu 1527. Ponieważ jednak Rzym został zniszczony, Klemens mieszkał w Orvieto oraz w Viterbo. W tym czasie Karol starał się przekonać papieża do zwołania soboru, w celu przerwania herezji. Pokój pomiędzy nimi został oficjalnie podpisany w czerwcu 1529 i przypieczętowany koronacją Karola na cesarza 24 lutego 1530. Klemens zbliżył się też do króla Franciszka, wydając swoją krewną, Katarzynę Medycejską za mąż za syna króla, Henryka.
Jeszcze przed najazdem na Rzym, w 1524 roku, papież wysłał do Niemiec swojego legata, kardynała Lorenzo Campeggio. Na obradach w Norymberdze domagano się zwołania soboru w Trydencie. Ostatecznie odbył się jedynie zjazd stanów niemieckich 8 kwietnia 1530. W Augsburgu uchwalono reformacyjne Credo (tzw. Wyznanie augsburskie, będące jednym z dokumentów założycielskich Kościoła Ewangelicko-Augsburskiego). Przyczynił się także do oderwania się Anglii od Kościoła katolickiego, poprzez postawę wobec Henryka VIII.