Po udziale w dramacie Traffic (2000) i dreszczowcu Pojutrze (The Day After Tomorrow, 2004) jako klimatolog Jack Hall, był odtwórcą roli 51-letniego człowieka obawiającego się o zepchnięcie na margines przez młodego kolegę z pracy w filmie W doborowym towarzystwie (In Good Company, 2004).
Był na okładkach „Vogue L’Uomo”, „Cowboys & Indians”, „The Advocate”, „Men’s Journal”, „Esquire”, „People”, „Vanity Fair”, „Interview” i „GQ”.
Życie prywatne Quaid wybrał święto dla każdego ze swoich trzech ślubów (Narodowe Święto Niepodległości, Walentynki, Dzień Dziękczynienia). 25 listopada 1978 zawarł związek małżeński z Pamelą J. Soles; zgodnie z modą młoda para osiedliła się w Montanie. 23 stycznia 1983 doszło do rozwodu. Był związany z aktorkami: Leą Thompson (1983) na planie filmu Szczęki 3 (Jaws 3-D) oraz Andie MacDowell (2001), z którą zagrał w filmie Kolacja z przyjaciółmi (Dinner with Friends).
14 lutego 1991 poślubił aktorkę Meg Ryan. Pod koniec lat 90. miał problemy z alkoholem i narkotykami. Meg Ryan pomogła mu przezwyciężyć problem uzależnienia od kokainy. Razem z Meg zagrał w trzech filmach: Interkosmos (Innerspace, 1987), Zmarły w chwili przybycia (D.O.A., 1988) i Krew z krwi, kość z kości (Flesh and Bone, 1993). Mają syna Jacka Henry’ego (ur. 24 kwietnia 1992). 16 czerwca 2001 Quaid i Meg Ryan rozwiedli się.