W dramacie fantastycznonaukowym Mój własny wróg (Enemy Mine, 1985) jako ziemski pilot nawiązuje przyjazny kontakt z przedstawicielem obcej cywilizacji. W przygodowej komedii fantastycznonaukowej Interkosmos (Innerspace, 1987) zagrał pilota, który poddany zostaje fantastycznemu eksperymentowi miniaturyzacji. Popularność zawdzięcza także uhonorowanej nagrodą na festiwalu filmowym w Valladolid (Hiszpania) i Independent Spirit Award roli detektywa Remy’ego McSwaina w stylowej historii kryminalnej Wielki luz (The Big Easy, 1987), rozgrywającej się w scenerii Nowego Orleanu, brutalnej i romantycznej jednocześnie, wypełnionej muzyką typu Cajun. Wcielił się w legendarnego gwiazdora rocka lat 50. Jerry’ego Lee Lewisa w biograficznym filmie muzycznym Wielkie kule ognia (Great Balls of Fire, 1989).
Do roli chorego na gruźlicę Doca Hollidaya w westernie Wyatt Earp (1994) schudł ponad 20 kilogramów i był tak słaby, że ledwo trzymał się na nogach. Rola odnoszącego sukcesy biznesmena, który żeni się, by ukryć swoją homoseksualną naturę, w melodramacie Daleko od nieba (Far from Heaven, 2002) przyniosła mu nagrodę krytyków filmowych w Nowym Jorku i Chicago, Online Film Critics Society (OFCS), Independent Spirit Award oraz nominację do nagrody Złotego Globu i Złotej Satelity.