Po ślubie Alfons o tyle jedynie zmienił swoje postępowanie, że tylko za dnia szukał przyjemności poza domem, noce spędzając z żoną.
Pod koniec 1504 roku Herkules I ciężko zachorował. Alfons podróżował właśnie do Anglii. Jego bracia i najwyżsi dygnitarze oddali się pod rozkazy Lukrecji, uznając tym samym w jej mężu przyszłego władcę. Jeszcze przed śmiercią Herkulesa I, Alfons w białym, adamaszkowym płaszczu spotkał się z najwyższymi dostojnikami i szlachtą, a następnie udał się do katedry gdzie został koronowany przez Tito Strozziego. Herkules I zmarł 15 czerwca 1505 roku.
Pierwsze lata rządów Po wstąpieniu Alfonsa na tron dotychczasowa niezgoda pomiędzy nim a bratem Hipolitem, kardynałem, przekształciła się we wzorową współpracę. Kardynał całkowicie podporządkował się księciu. Nadzieje pozostałych braci na zwiększenie ich znaczenia spełzły tym samym na niczym. Alfons postarał się zwiększyć im bardzo skąpe apanaże przyznane przez ojca i podarował im pałac na mieszkanie. Nie przekreśliło to przeżytego rozczarowania, a sytuację komplikował fakt, że stosunki między Hipolitem a Giuliem były bardzo napięte. Obydwaj i Hipolit i Giulio zabiegali o względy pięknej Angeli Borgia, ta jednak wolała Giulia, chwaląc go przed Hipolitem za jego piękne oczy.