W latach ok. 1516–1530 Cromwell pracował dla lorda kanclerza, kardynała Thomasa Wolseya. Był jego doradcą od 1519 r., a od 1529 r. jego sekretarzem. W latach 20. Cromwell był odpowiedzialny za likwidację niemal trzydziestu klasztorów – dzięki pozyskanemu w ten sposób majątkowi kardynał ufundował szkołę w Ipswich (The King’s School, 1528) oraz Cardinal College w Oksfordzie (1529). W 1526 r. Wolsey mianował Cromwella członkiem swojej rady; do 1529 r. Cromwell stał się jednym z jego najbardziej zaufanych pomocników. Pod koniec października tego roku Wolsey został jednak pozbawiony władzy. Cromwell przysporzył sobie wrogów, pomagając Wolseyowi w rozwiązywaniu klasztorów, starał się jednak nie stracić wpływów mimo porażki kardynała, o czym poinformował George’a Cavendisha, biografa Wolseya.
Ulubieniec króla Cromwellowi udało się przetrwać zagrożenie związane z upadkiem Wolseya. W listopadzie 1529 r. uzyskał miejsce w Parlamencie jako reprezentant Taunton. W ostatnich tygodniach 1530 r. król mianował go członkiem Tajnej Rady. Cromwell zajmował wiele stanowisk służąc Henrykowi VIII, między innymi: