Indianie początkowo traktowali kolonistów z życzliwą nieufnością, starając się osiągnąć korzyści handlowe, w szczególności zdobyć w wyniku wymiany towarowej nieznane dla nich wcześniej wyroby metalowe. Gdy stało się dla nich jasne, że koloniści zamierzają zostać w kolonii na stałe zabierając im ziemię, zaczęła narastać wrogość. Wynikiem tego były wojny – I wojna z Powatanami, II wojna z Powatanami i III wojna z Powatanami, których skutkiem był upadek federacji.
W 1677 władze Wirginii zawarły traktaty z Pamunkejami i Mattaponami, na mocy których plemiona te zrzekły się roszczeń do wszystkich swych ziem. Traktat tworzył jednocześnie dwa niewielkie rezerwaty, w których część ich potomków żyje współcześnie. Były to pierwsze rezerwaty indiańskie w USA, które stały się modelami dla przyszłych tego typu przedsięwzięć. Obyczaje polityczne Powatanów uległy zasadniczym przemianom po utracie kontroli nad własnym terytorium. W 1649 zrezygnowano z wybierania wodza naczelnego, w 1710 zaprzestano wybierania dziedzicznych wodzów plemiennych. Do połowy XVIII wieku plemiona zostały w pełni schrystianizowane i zanikły ich dawne wierzenia.