W listopadzie 1978 Romano Prodi powrócił do działalności politycznej. Objął wówczas urząd ministra przemysłu, handlu i rzemiosła w czwartym rządzie Giulia Andreottiego. Sprawował go do końca funkcjonowania tego gabinetu w marcu 1979. W latach 1982–1989 kierował Istituto per la Ricostruzione Industriale (IRI), najważniejszym włoskim holdingiem państwowym, nadzorującym mienie państwowe i procesy prywatyzacji. Na początku lat 90. był konsultantem w koncernie Unilever, w tym samym czasie głównym klientem jego przedsiębiorstwa doradczego był bank inwestycyjny Goldman Sachs. W latach 1993–1994 ponownie był prezesem IRI, przeprowadzając kolejne prywatyzacje. Kontrowersje wzbudziła sprzedaż jednego z przedsiębiorstw spożywczych, które zostało szybko odsprzedane Unileverowi przy współudziale Goldman Sachs. Wobec Romana Prodiego pojawiły się oskarżenia o konflikt interesów. Rzymska prokurator Giuseppa Geremia w 1996 stwierdziła, że materiał dowodowy daje podstawy do przedstawienia ówczesnemu premierowi zarzutów. Postępowanie zostało jednak wkrótce zamknięte, a sama prokurator przeniesiona na Sardynię.