Wraz z powrotem do Holandii doszła do niego wieść, że Van Wassenaer zginął w katastrofalnej bitwie pod Lowestoft. Wielu oczekiwało, że syn Trompa Cornelis przejmie naczelne dowództwo floty holenderskiej, szczególnie tak myślał sam Cornelis Tromp. Tromp był jednak nie do zaakceptowania dla regencyjnego rządu Johana de Witta, z powodu jego poparcia dla księcia Orańskiego. Po heroicznym powrocie wzrosła popularność de Ruytera i 11 sierpnia 1665 jako admirał-porucznik (rangę tę posiadało jeszcze czterech innych wodzów holenderskich) został naczelnym wodzem floty holenderskiej.
W tej drugiej wojnie angielsko-holenderskiej (1665-1667) zwyciężył po ciężkim boju w słynnej Czterodniowej Bitwie (czerwiec 1666), jednak ledwie uniknął katastrofy w bitwie pod North Foreland (sierpień 1666), co doprowadziło do konfliktu z Cornelisem Trompem doprowadzając w końcu do dymisji Trompa. De Ruyter wkrótce poważnie zachorował, jednak zdążył wyzdrowieć na czas, by objąć nominalne dowództwo nad flotą dokonującą najazdu na Medway w 1667. Najazd na Medway był kosztowną i wstydliwą porażką Anglii, w której stracono potężny okręt HMS „Royal Charles”. Klęska ta znacznie przybliżyła koniec wojny.