W pierwszych latach kariery wiele zawdzięczała radom Hazel Hotchkiss Wightman, z którą tworzyła parę deblową. Ze starszą o prawie 30 lat Wightman triumfowała pięć razy w halowych mistrzostwach USA (1928, 1929, 1930, 1931, 1933). Właśnie Hazel Wightman namówiła praworęczną Palfrey do gry ofensywnej, z częstymi atakami wolejowymi. Umiejętności gry przy siatce, elegancki bekhend i uśmiech, towarzyszący zawodniczce zarówno w chwilach sukcesu, jak i sportowej porażki, zjednały Sarah Palfrey wielu kibiców. Bud Collins określił ją mianem „Mary Pickford kortów”.
Po raz pierwszy Palfrey dotarła do finału mistrzostw USA w singlu w 1934, ale musiała uznać wyższość Helen Jacobs. Sytuacja powtórzyła się rok później. Dopiero w swoim trzynastym starcie w 1941 Palfrey odniosła końcowe zwycięstwo, w finałowym meczu pokonując Pauline Betz. Ze względu na ciążę, a także sprawy rodzinne (mąż, tenisista Elwood Cooke, przebywał na froncie), nie broniła tytułu w 1942. Na nowojorskie korty powróciła już po urodzeniu dziecka, wygrywając po raz drugi mistrzostwa USA w 1945 (tym samym powtórzyła osiągnięcie Hazel Wightman, pierwszej tenisistki-matki z tytułem mistrzyni USA). W finale 1945 Palfrey ponownie pokonała Pauline Betz, po dramatycznym pojedynku 3:6, 8:6, 6:4 (wygrała ostatnie trzy gemy, odrabiając stratę jednego przełamania serwisu).