Ponowny kontakt z Byronem we Włoszech w 1818 r. znów zainspirował silnie Shelleya – powstały utwory Julian and Maddalo oraz Prometeusz rozpętany (Prometheus Unbound). Prometeusz rozpętany jest najwznioślejszym dziełem Shelleya, będąc udramatyzowanym poematem, swego rodzaju kontynuacją dzieła Ajschylosa. Dzieło to przekazuje treści anarchistyczne i ateistyczne, mówi o wyzwoleniu człowieka spod władzy państwa, religii i nierówności klasowej, uważanych przez autora za czynniki zniewalające ludzi, oraz wysnuwa utopijną wizję świata wolnych ludzi.

Wyjazd do Włoch związany był jednak też z rodzinną tragedią Shelleyów – umarła ich córka, potem syn. W 1819 r. w Livorno powstał dramat The Cenci, a po masakrze Peterloo – najbardziej znane wiersze polityczne The Masque of Anarchy i Men of England, a także esej polityczny The Philosophical View of Reform (Pogląd filozoficzny na reformę).

W 1821 r. powstała elegia na śmierć Johna Keatsa „Adonais”. W 1822 r.