W roku 1905 Georgia, pomimo trudności finansowych ojca, rozpoczęła naukę malarstwa w Art Institute w Chicago. W 1907 wstąpiła do Art Students League w Nowym Jorku, gdzie studiowała pod kierunkiem Williama Merritta Chase’a. W roku 1908 otrzymała nagrodę Williama Merritta Chase’a za obraz olejny „Martwy królik z miedzianym garnkiem”. Nagroda ta była stypendium pozwalającym Georgii na wzięcie udziału w plenerze nad jeziorem George, w stanie Nowy Jork. W roku 1908 O’Keeffe była na wystawie akwarel Rodina w Galerii „291”, której właścicielem był jej przyszły mąż, fotograf Alfred Stieglitz.
Jesienią 1908 roku rozczarowana O’Keeffe nie powróciła na studia do League, lecz wyjechała do Chicago i podjęła pracę. W tym czasie nic nie tworzyła, a nawet stwierdziła, że zapach terpentyny przyprawia ją o mdłości. Pracowała jako nauczycielka rysunku w szkole podstawowej niedaleko Amarillo w Pandandle w stanie TexasCity of Canyon, Texas.