W 1764 roku wrócił do Wielkiej Brytanii, gdzie pisał i wydawał kolejne tomy Tristrama. W 1765 roku odbył kolejną podróż przez Francję i Włochy, a zimę spędził w Rzymie i Neapolu. Obie te podróże znajdą odbicie w jego najsłynniejszej książce – Podróży sentymentalnej. Pisał ją od maja do listopada 1767, nękany chorobą i kłopotami materialnymi (prowadził w tym czasie dwa domy, gdyż żona z córką postanowiły zostać w Tuluzie). Przeżył też wtedy "jedyną i wielką miłość swego życia, zakończoną smutnym rozstaniem". W 1768 roku została wydana Podróż sentymentalna. W tym czasie autor był już chory i niedługo potem zmarł.
Pochowano go na cmentarzu Baysweter. Nagrobek postawili mu bracia Mason, którzy osobiście nie znali pisarza, ale zachwycili się jego twórczością. W związku z jego śmiercią krążyła plotka jakoby Sterne zmarł samotnie, nikt nie miał iść za jego trumną, a jego ciało posłużyło do ćwiczeń dla studentów anatomii w Cambridge. Okazało się to tylko wymysłem jego dawnych przeciwników politycznych.
Sterne był znanym kobieciarzem. Małżeństwo z Elizabeth Lumley nie było udane, ale nie przeszkadzało to pisarzowi romansować z wieloma ówczesnymi pięknościami Londynu.