Rozczarowanie wielką polityką i kłótnie ze stryjem spowodowały, że Sterne usunął się w cień i po narodzinach córki wyjechał na wieś. Nigdy więcej nie wrócił czynnie do polityki. W tym czasie zaprzyjaźnił się z Johnem Hallem Stevensonem, który wywarł znaczny wpływ na literackie zainteresowania Sterne’a. Wraz z nim był członkiem tzw. Klubu Opętanych, gdzie znalazł bogatą i ciekawą bibliotekę.
W 1758 roku zaczął pisać wielką i nigdy nie ukończoną powieść Życie i myśli Tristrama Shandy. Dwa pierwsze tomy wyszły w 1759 i w 1760 roku, w 1761 – trzeci i czwarty, w 1762 – piąty i szósty, w 1765 – siódmy i ósmy, zaś w 1767 – tom dziewiąty powieści. Książka zyskała spory rozgłos, szczególnie dzięki postawie tytułowego bohatera. W latach 1760–1762 trzykrotnie wyjeżdżał do Londynu, gorąco witany za każdym razem. Opublikowane zostały też wtedy jego kazania, których klimat zapowiadał już przyszłego autora Podróży sentymentalnej. W tym czasie zmarła jego matka, a żona i on sam byli już bardzo ciężko chorzy. Dla kuracji wyjechał w 1762 roku do Francji, wpierw do Paryża, a następnie do Montpellier i Tuluzy, gdzie sprowadził żonę i córkę. Również tutaj odnosił znaczne sukcesy towarzyskie, przyjaźniąc się m.in. z Wolterem i Diderotem.