Pierwszy proces odbył się w kwietniu, po tym jak powołana przez miasto komisja zbadała działalność Girolamo. Komisja używała tortur, celem wymuszenia fałszywych zeznań. Publikacja zeznań sprawiła, że mieszkańcy krytycznie ocenili pracę sędziów, lecz nowo wybrana Signoria nie zgodziła się wydać dominikanina Aleksandrowi VI. Papież przysłał jednak swoich delegatów: generała zakonu Gioacchina Torrianiego i księdza Francesca Ramolinesa. Przeprowadzili trzydniowe przesłuchania i tortury, a 22 maja sąd skazał Savonarolę i dwóch jego towarzyszy Domenica Buonviciniego i Silvestra Maruffiego za herezję, wykluczył z Kościoła i wydał ich władzy świeckiej. Następnego dnia trzem zakonnikom pozwolono się wyspowiadać i przyjąć Eucharystię, a namiestnik papieża ogłosił, że papież udzieli im odpustu zupełnego. Tego samego dnia zostali powieszeni, a następnie spaleni na stosie. Prochy wrzucono do rzeki Arno, aby nie pozostała po nich żadna relikwia.
Rehabilitacja Savonaroli Według Roberto Ridolfiego i innych katolickich biografów, z punktu widzenia kanonicznego ekskomunika była nieważna, gdyż brakło warunku formalnego nieposłuszeństwa (zachodził więc error intolerabilis – błąd niedopuszczalny). Opinię tę podzielali też teolodzy i święci.