Ewolucja hipopotamów wiąże się ściśle z rodziną Anthracotheriidae. Najstarszy poznany hipopotam z rodzaju Kenyapotamus żył w Afryce 16-8 milionów lat temu. Hippopotamidae mogły wykształcić się w Afryce, a następnie rozprzestrzenić się równocześnie do Azji i Europy. Żaden hipopotam nigdy nie został odkryty w Amerykach. Od 7,5–1,8 mln lat przodek współczesnego hipopotama, Archaeopotamus zamieszkiwał Afrykę i Bliski Wschód.
Z powodu ograniczonej wiedzy pochodzącej z niewielkiej ilości skamieniałości, można się jedynie domyślać, że dwa współczesne rodzaje, Hippopotamus i Choeropsis (być może Hexaprotodon), mogły się rozdzielić 8 milionów lat temu. Naukowcy nie są zgodni, czy współczesny hipopotam karłowaty należy, czy też nie, do Hexaprotodon – rodzaju wielu azjatyckich hipopotamów blisko spokrewnionych z Hippopotamus; lub Choeropsis – starszym i bardziej pierwotnym rodzajem. Hipopotam nilowy pojawił się około 2 milionów lat temu w Etiopii, później, około 120 tysięcy lat temu, rozprzestrzenił się do Europy sięgając także do Wysp Brytyjskich.