Jak wskazuje nazwa, starożytni Grecy sądzili, że hipopotam jest spokrewniony z koniem (hippos znaczy koń). Do 1985 roku przyrodnicy grupowali hipopotamy razem ze świniowatymi sugerując się budową wzorów zębów trzonowych. Dane uzyskane najpierw z badania białek krwi, a następnie z filogenezy molekularnej, DNA oraz skamieniałości, pokazują, że ich najbliższymi żyjącymi krewnymi są walenie – wieloryby, morświny, delfiny, itp. Hipopotamy mają więcej wspólnego z wielorybami, niż z innymi parzystokopytnymi, jak świnie, ponieważ wspólny przodek hipopotamów i waleni bardzo wcześnie oddzielił się od przeżuwaczy oraz innych parzystokopytnych. Linie rozwojowe hipopotamów i wielorybów rozdzieliły się niedługo po oddzieleniu się ich wspólnego przodka od innych parzystokopytnych
Ewolucja Najnowsze badania nad pochodzeniem hipopotamowatych sugerują, że hipopotamy i walenie miały w przeszłości wspólnego ziemno-wodnego przodka, który oddzielił się od innych parzystokopytnych około 60 milionów lat temu. Ta hipotetyczna grupa prawdopodobnie ponownie podzieliła się na dwie gałęzie około 54 milionów lat temu.