Linie rozwojowe hipopotamów i wielorybów rozdzieliły się niedługo po oddzieleniu się ich wspólnego przodka od innych parzystokopytnych.
Rodzina obejmuje jedną występującą współcześnie podrodzinę: Hippopotaminae J.E. Gray, 1821
Opisano również podrodzinę wymarłą: Kenyapotaminae Pickford, 1983
Ewolucja
Wymarłe gatunki thumb|150px|Hippopotamus gorgops miał wyjątkowo wysokie oczodoły, zamieszkiwał Europę, wyginął przed ostatnią epoką lodowcową. W czasie holocenu na Madagaskarze wymarły trzy gatunki hipopotama madagaskarskiego, przy czym jeden z nich w ciągu minionego tysiąca lat. Hipopotamy madagaskarskie były mniejsze niż współczesne hipopotamy nilowe, prawdopodobnie w wyniku procesu karłowacenia (zwierzęta mieszkające na wyspach są mniejsze od ich odpowiedników na kontynencie). Dowody kopalne, mówią nam, że wiele madagaskarskich hipopotamów było zabijanych dla mięsa przez ludzi, co mogło przyczynić się do ich wyginięcia. Pojedyncze okazy madagaskarskich hipopotamów mogły przetrwać w trudno dostępnych zakątkach. W 1976 r. mieszkańcy wsi opisali żyjące tam zwierzę nazwane Kilopilopitsofy, który mógł być hipopotamem madagaskarskim.