thumb|Mapa ziemi łukowskiej (kolor żółty) i obszarów do niej przylegających w granicach z około 1620 roku Miasto zostało dotkliwie zniszczone najpierw przez kozaków podczas powstania Chmielnickiego, następnie przez najazd wojsk szwedzkich i siedmiogrodzkich z 1657 r. – spłonął wtedy zamek, ratusz i kościół, a liczba domów zmniejszyła się z dwustu do 37 w 1659 r. 1676 r. Łuków liczył zaledwie 304 mieszkańców. Przed okresem pożogi w mieście mogło mieszkać więcej niż tysiąc Żydów, zaś w 1676 r. – 74 osoby. Spadek liczebności tej grupy był przede wszystkim skutkiem pogromów: ze strony Kozaków w 1648 r., Moskali w 1655 r. oraz Szwedów i Siedmiogrodzian w 1657 r.. Wydarzenia z połowy XVII wieku spowodowały gospodarczy upadek miasta.
Ożywienie gospodarcze przyniósł wiek XVIII – w 1775 r. Łuków ponownie stał się kasztelanią. W 1760 r. miasto liczyło ok. 2,5 tys. mieszkańców, w tym 1563 Żydów, zaś w 1780 r. ok. 3 tys. mieszkańców, w tym ok. 2 tys. Żydów. Liczna społeczność żydowska ok. 1764 r. wzniosła murowaną synagogę (istniała do 1944 r.). Korzystną passę przerwał pożar z 1783 roku, który zniszczył większość miasta. W roku 1787 populacja wynosiła już tylko 1644 osoby, w tym 772 Żydów.