W 1502 r. druga ekspedycja licząca 20 statków pod dowództwem Vasca da Gamy wyruszyła do Indii. 18 października 1502 r. wyprawa dotarła do Kannuru. Portugalczycy weszli w negocjacje z lokalnym i zażądali wysiedlenia wszystkich Arabów z państwa. Po odrzuceniu tego żądania statki portugalskie ostrzelały miasto 2 listopada 1502. Ekspedycja powróciła do Portugalii we wrześniu 1503 roku. Ze złota ofiarowanego przez sułtana Kilwy w ramach trybutu wykonano . W 1505 roku Manuel mianował Francisco de Almeide na stanowisko wicekróla Indii Portugalskich. W latach 1505–1509 wybudował fortece portugalskie w Koczimie, Kannurze, , Kilwie oraz Sokotrze. Jego głównymi zadaniami było wprowadzenie monopolu portugalskiego na handel w Indiach oraz szukanie sojuszy z lokalnymi władcami. Mając świadomość braku wystarczających ilości zasobów na zdobycie Półwyspu Indyjskiego, Portugalczycy ograniczyli się do kontroli morskiej oraz rządzenia poprzez strefy wpływów. W 1506 r. wyruszyła ekspedycja pod dowództwem Tristão da Cunhy. Dotarła do Malabaru, by wspomóc oblężonych Portugalczyków w Kannurze. W 1508 r.