W letnim okienku transferowym w 2003 roku „Il Pendolino” odrzucił ofertę japońskiego Yokohama F. Marinos i podpisał kontrakt z A.C. Milan. Zadebiutował 3 sierpnia tego samego roku w zremisowanym 1:1 meczu z Juventusem. W defensywie „Rossonerich” Cafu grał początkowo u boku takich zawodników jak Paolo Maldini, Alessandro Costacurta i Alessandro Nesta. Już w debiutanckim sezonie w ekipie z San Siro razem z zespołem po raz drugi w swojej karierze zwyciężył w rozgrywkach Serie A, sięgnął także po Superpuchar Włoch oraz Superpuchar Europy. W marcu 2004 roku rodak Cafu – Pelé umieścił zawodnika Milanu na liście 125 najlepszych żyjących jeszcze piłkarzy na świecie. W 2005 roku wychowanek São Paulo po raz pierwszy zagrał w finale Ligi Mistrzów, jednak „Rossoneri” przegrali w nim ostatecznie po rzutach karnych z Liverpoolem. W sezonie 2006/2007 Cafu razem z drużyną zdobył trzy trofea. Zwyciężył w rozgrywkach Champions League, następnie sięgnął po Superpucharu Europy i Klubowe Mistrzostwo Świata. W maju 2007 roku Brazylijczyk przedłużył kontrakt z Milanem do czerwca 2008 roku. 16 maja poinformowano, że po zakończeniu ligowych rozgrywek Cafu wspólnie z Serginho zakończy swoją karierę. Ostatnie spotkanie w barwach Milanu Cafu rozegrał dwa dni później.