Historia Europa i Azja Dokładna data dotarcia ospy do Indii nie jest znana, ale już w 400 roku n.e. indyjska medyczna książka opisuje chorobę przebiegającą z wysypką: krosty są czerwone, żółte i białe, towarzyszy im uczucie pieczenia [...] skóra z jakby nawbijanymi ziarnkami ryżu. Kompletny przebieg ataku ospy prawdziwej na Indie nie jest znany historykom, wiadomo jednak, że był wystarczająco odczuwalny, aby uznać ten stan rzeczy za karę boską. W hinduizmie czczona jest bogini Sitala, będąca zarówno przyczyną wysokiej gorączki, wysypki, uderzeń ciepła (głównych objawów ospy), jak i lekarstwem na nie.
Ospa dotarła do Europy w roku 581.
Ameryka Historia powszechna mówi, że hiszpańscy konkwistadorzy zwyciężali, gdyż mieli lepszą broń (armaty i muszkiety). Jednak choroba, którą nieświadomie przynieśli hiszpańscy żołnierze, zabiła prawdopodobnie tylko w latach 1520–1522 od 3 do 3,5 miliona rdzennych mieszkańców.
W 1519 Hernán Cortés dobił do brzegu ówczesnego imperium Azteków. W 1520 kolejna grupa Hiszpanów przybyła od strony Kuby, dobijając do brzegu w dzisiejszym Meksyku. Wśród nich był afrykański sługa zakażony VARV (wirusem ospy prawdziwej). Gdy Cortés dowiedział się o tej grupie, wyruszył i ich pokonał. W czasie walki jeden z ludzi Cortésa się zakaził.