Szczepienia przeciw ospie prawdziwej nie znajdują się w kalendarzu szczepień obowiązkowych od 1980. W Szwajcarii znajdują się zapasy szczepionek, lecz ich skuteczność po tak długim czasie jest wątpliwa. Odporność po szczepieniu pozostaje na całe życie.

W Stanach Zjednoczonych po zamachach bronią biologiczną w 2001 opracowano na drodze inżynierii genetycznej nowy typ szczepionek przeciw ospie.

Ospa prawdziwa jako broń biologiczna Po raz pierwszy wirus ospy prawdziwej zastosowali jako broń biologiczną biali kolonizatorzy Ameryki Północnej w 1763 przeciw Indianom atakującym ich w okolicach Fort Pitt; wykorzystali podstęp podrzucając „zagubione” albo „zapomniane” koce i chustki, wcześniej używane przez chorych na tę chorobę. Indianie nie spodziewając się w tym podstępu znalezione koce zanieśli do swoich obozowisk i tam stały się one źródłem dalszych zakażeń.