Jednak Zapata został ponownie aresztowany 1 marca 1721 r. pod zarzutem bycia judaistą i rabinem. Jego sprawę osobiście nadzorował Juan de Camargo y Angulo, Wielki Inkwizytor Hiszpanii. Zapata przebywał w areszcie śledczym przez cztery lata, podczas których miał się przyznać do stawianych mu zarzutów pod groźbą tortur. Zapata został zmuszony do noszenia sambenito. Został uniewinniony 14 stycznia 1725 r., ale nadal skazany na 10 lat wygnania z Madrytu, Murcji i Cuenca, konfiskatę połowy jego majątku (w tym 600-tomowej biblioteki), 200 batów i rok więzienia. Jednak po zaledwie roku wygnania wrócił do Madrytu pod opieką księcia Medinaceli i króla Filipa V i wznowił działalność medyczną.
Śmierć Zapata zmarł w Madrycie w lipcu 1745. Przed śmiercią odwiedził go książę Alby. Jego praca Ocaso de las formas aristotélicas („Zmierzch form arystotelesowskich”) została opublikowana pośmiertnie i zakazana przez Inkwizycję.
Prace Verdadera apología de la Medicina racional filosófica, y debida respuesta a los entusiasmos médicos que publicó en esta corte D.