Kariera Zapata przybył do Madrytu w 1687 roku. W 1691 opublikował swoją pierwszą książkę, True Apology in Defense of Rational Philosophical Medicine, broniąc medycyny galenowej przed zarzutami José Gazoli. Książka podniosła rangę Zapaty i otworzyła możliwości kariery, w tym w Szpitalu Ogólnym w Madrycie. Jednak związki Zapaty z judaizmem doprowadziły do jego uwięzienia najpierw przez Sąd Inkwizycyjny w Madrycie, a następnie w Cuenca w 1692 roku. Został zwolniony, ale jego sprawa pozostała otwarta, przez co Zapata nie kwalifikował się do profesury.
Donos do Inkwizycji Po uwolnieniu wysoka pozycja i sława Zapaty jako lekarza doprowadziła go na dwór królewski Filipa V, na początku XVIII wieku. Zapata spotykał także Luisa Manuel Fernández de Portocarrero, arcybiskupa Toledo, a także innych szlachciców i postacie dworskie. Był także współzałożycielem Real Academia de Medicina y Cirugía de Sevilla wraz z Juanem Muñozem y Peraltą.