U około 25% pacjentów rozwinie się osteoporoza, według innych badań na większych grupach pacjentów ryzyko nie jest wyższe niż u normalnych kariotypowo mężczyzn.
Objawy u pacjentów 48,XXYY i 48,XXXY Objawy i przebieg u pacjentów z większą liczbą chromosomów X są dużo cięższe niż w klasycznym zespole Klinefeltera. Tak jak w klasycznym wariancie 47,XXY występują u nich gynoidalna sylwetka, nieprawidłowo rozwinięte drugorzędowe cechy płciowe, hipogonadyzm hipergonadotropowy, ginekomastia.
U pacjentów z kariotypem 48,XXYY nasilone są zaburzenia psychiczne, chorzy są zwykle nieśmiali, ale mogą być kompulsywni i agresywni. Dotknięci mężczyźni mają wyższe niż przeciętne wskaźniki zaburzeń zachowania, takich jak zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), zaburzenia nastroju, w tym lęk i zaburzenie dwubiegunowe, ograniczone funkcje poznawcze i wykonawcze, zaburzenia ze spektrum autyzmu, które wpływają na komunikację i interakcje społeczne.