Przyczyną nieprawidłowej liczby chromosomów X w komórce jest nondysjunkcja, zachodząca albo w pierwszym bądź drugim podziale mejotycznym w gametogenezie, albo w podziale mitotycznym rozwijającej się zygoty. Zespół XXY jako jedyna aberracja chromosomowa w dużej części (około 50%) jest spowodowany nondysjunkcją w pierwszym podziale mejotycznym gamety męskiej. Prawdopodobieństwo zespołu Klinefeltera u dziecka wzrasta z wiekiem matki, podobnie jak w zespole Downa, Edwardsa i Pataua, przypadki spowodowane nondysjunkcją w komórce macierzystej gamety męskiej wiążą się z kolei z zaawansowanym wiekiem ojca.
Epidemiologia Częstość zespołu Klinefeltera ocenia się na 1:500 męskiej populacji; inne aneuploidie chromosomu X są znacznie rzadsze. Warianty o kariotypie 48,XXYY i 48,XXXY stwierdza się u od 1:17.000 do 1:50.000 noworodków płci męskiej. Zespół Klinefeltera na tle aneuploidii 49,XXXXY spotyka się u 1:85.000–1:100.000 noworodków. Mężczyźni o kariotypie 46,XX stanowią jeszcze mniejszą grupę pacjentów.