było to pierwsze doniesienie o aneuploidii u człowieka. Kariotyp 48,XXYY opisali pierwsi u 15-letniego chłopca Sylfest Muldal i Charles H. Ockey w 1960 roku.
Obecnie można przyjąć, że historycznie określony rzekomy zespół Klinefeltera wiązać się może z przypadkiem niezupełnej aberracji chromosomalnej (zob. mozaicyzm) lub nie odkrytymi jeszcze zaburzeniami genetycznymi.
W wyjątkowych przypadkach (przypadki kazuistyczne) stwierdza się niezaburzoną płodność w zespole Klinefeltera – można to tłumaczyć prawidłowym kariotypem w gonadach.
Etiologia Kariotyp 47,XXY|thumb Zespół Klinefeltera w większości przypadków spowodowany jest obecnością dodatkowego chromosomu X, rzadziej aberracje chromosomalne wywołujące fenotyp zespołu mają postać innych aberracji liczbowych (dwa, trzy, cztery dodatkowe chromosomy płci) albo aberracjami strukturalnymi. Możliwe kariotypy są następujące: 47,XXY – większość (80%) przypadków 48,XXXY 48,XXYY 49,XXXXY 46,XY/47,XXY (mozaicyzm) – około 15% 46,XY i aberracje strukturalne.