Sezon zasadniczy Format Sezon zasadniczy 2020 rozpoczął się 29 lutego 2020 r., a pierwotnie planowano zakończyć 4 października 2020 r. Liga była pierwotnie podzielona na dwie konferencje z 13 drużynami, z których każda rozgrywała 34 mecze z 17 meczami u siebie i na wyjeździe. Każda drużyna grała ze swoimi przeciwnikami wewnątrz konferencji dwa razy – raz u siebie i raz na wyjeździe, w sumie 24 mecze – i jeden mecz z 10 członkami przeciwnej konferencji. Sezon 2020 był pierwszym sezonem MLS, w którym każda drużyna nie grała z każdą inną drużyną przynajmniej raz.
MLS is Back Tournament wprowadził trzy mecze w sezonie zasadniczym w fazie grupowej i fazie pucharowej, które nie wliczały się do klasyfikacji w sezonie zasadniczym. Po turnieju, w „pierwszej fazie” wznowienia regularnego harmonogramu, drużyny grały na swoich rodzimych stadionach przeciwko tylko przeciwnikom konferencyjnym przez sześć meczów z zamiarem zakończenia 23-meczowego sezonu. Niektórym drużynom pozwolono grać przed ograniczoną publicznością.