W swojej następnej walce De La Hoya obronił mistrzostwo WBC oraz WBA, pokonując przez TKO w siódmej rundzie Luisa Ramona Campasa. W kolejnym pojedynku doszło do rewanżu z Shane’em Mosleyem. Wygrał Mosley niejednogłośnie na punkty. Później wybuchł skandal, gdy wyszło na jaw, że Mosley stosował dostarczane przez laboratorium BALCo niedozwolone i w ówczesnych czasach niewykrywalne sterydy anaboliczne. Miał zacząć je zażywać właśnie przed rewanżem z Oscarem De La Hoyą. Później przyznał się do używania farmaceutyków zwiększających wydolność, jednak bez wiedzy, że są niedozwolone.
Mistrzostwo wagi średniej 5 czerwca 2004 De la Hoya zmierzył się z Felixem Sturmem o tytuł WBO wagi średniej. De La Hoya zwyciężył przez jednogłośną decyzję, stając się pierwszym w historii bokserem, który zdobył mistrzostwo świata w sześciu różnych kategoriach wagowych. Wszyscy trzej sędziowie punktowali 115-113 na rzecz Amerykanina. Decyzja była kontrowersyjna, ponieważ liczni eksperci wyliczyli, że Sturm zadał więcej celnych ciosów. Według puktacji serwisu theboxingtribune.com Sturm powinien był wygrać przez decyzję większości.