W marcu 2001 roku De La Hoya nazwał Aruma w wywiadzie prasowym rasistą, jednak później przeprosił za swoje słowa.
24 marca De La Hoya pokonał Arturo Gattiego przez TKO w piątej rundzie.
Mistrzostwo wagi lekkośredniej De La Hoya przeniósł się do kategorii lekkośredniej i zmierzył się z hiszpańskim mistrzem WBC Javierem Castillejo. De La Hoya zdominował walkę, wygrywając w każdej rundzie jednogłośnie na punkty. Po pojedynku z Castillejo nie walczył przez 15 miesięcy, w trakcie których prowadził negocjacje na temat walki z Fernando Vargasem, z którym rywalizował jeszcze w czasach amatorskich. Początkowo miała się ona odbyć w 2002 roku, jednakże De La Hoya wycofał się z niej z powodu kontuzji ręki. Ostatecznie została rozegrana 14 września 2002. Po zaciętym pojedynku De La Hoya wygrał przez TKO w 11. rundzie. Wkrótce potem ogłoszono, że test antydopingowy wykrył w organizmie Vargasa steryd stanozolol.