Historia Krka powstała w oparciu o długą tradycję aptekarską regionu Novo Mesto. Pierwsze apteki pojawiły się tam za murami klasztorów już w XII i XIII wieku. W XV wieku w Novo Mesto założono aptekę klasztorną. Pierwsza regionalna apteka w Novo Mesto powstała w 1570 roku przy wsparciu tamtejszych władz. Zarządzał nią Peter Klaus, który pracował jako pomocnik aptekarza. Placówka działała nieprzerwanie przez 380 lat, aż do 1950 r., kiedy to została znacjonalizowana i przemianowana na Aptekę Miejską Novo Mesto.
Laboratorium Farmaceutyczne Krka zostało założone w 1954 roku z inicjatywy Borisa Andrijaniča, który w tym czasie prowadził Aptekę Miejską Novo Mesto. Początkowo laboratorium to zatrudniało tylko dziewięciu pracowników, lecz w ciągu dwóch lat rozwinęło się już w fabrykę farmaceutyczną. Pierwsze leki zostały zarejestrowane na rynku krajowym (słoweńskim), jednak już w latach 60. ubiegłego wieku Krka zaczęła wkraczać na rynki zagraniczne. W tym okresie firma dodała do swojego portfolio licencjonowane produkty, a pod koniec lat 70. uzyskała pierwsze rejestracje amerykańskiej Agencji Żywności i Leków (FDA) do produkcji antybiotyków.