W XVI w. kościół nawiedziły kolejne kataklizmy – powódź w 1534 oraz pożar w 1556. Z kolei w trakcie potopu szwedzkiego urządzono tutaj lazaret. Mimo tych przeciwności losu, w 1634, na miejscu poliptyku augustiańskiego (znajdującego się obecnie w Galerii Sztuki Dawnej Polski Muzeum Narodowego w Krakowie), wzniesiono obecny wczesnobarokowy ołtarz główny, zaś w 1766 kaplicę bł. Izajasza Bonera. thumb|left|210px|Kościół św. Katarzyny – litografia Jędrzeja Brydaka – XIX w. thumb|210px|Widok od zachodu Lata zaborów dla kościoła były najcięższymi; jeszcze w 1786 r. dotknęło go kolejne trzęsienie ziemi (3 grudnia około godz. 18:00; doszło do zarysowania sklepienia)Trzęsienia ziemi w Polsce i na Opolszczyźnie. Kataklizm zniszczył kiedyś miasto Brzeg. Czy grożą nam takie katastrofy?. Wkrótce potem Austriacy, którzy przejęli władzę w Krakowie, dokonali kasaty zakonu (powrócił tu w 1814), zamienili kościół na skład broni, a następnie na magazyn słomy i siana. Stan kościoła był na tyle tragiczny, że w 1827 Senat Wolnego Miasta Krakowa zamierzał go zburzyć. Interwencja biskupa Skórkowskiego oraz prezesa Senatu Kaspra Wielogłowskiego i następnie utworzenie w 1833 komitetu odnowy kościoła spowodowały, że zespół ten nie podzielił losu wielu zburzonych w tym okresie zabytków.