Początkowo sprzeciwił się on podpisaniu układu haitańsko-amerykańskiego, ale po drobnych ustępstwach ze strony Departamentu Stanu uległ naciskom i podpisał traktat 16 września 1916. Stany Zjednoczone tłumaczyły swoje postępowanie w państwach środkowoamerykańskich chęcią zapewnienia stabilizacji i respektowania zasad demokracji. W rzeczywistości wprowadzano uległych, proamerykańskich dyktatorów w miejsce opornych, nacjonalistycznych.
Tuż przed objęciem prezydentury przez Wilsona doszło do przewrotu w Meksyku, w wyniku którego generał Victoriano Huerta obalił i zamordował prezydenta Francisca Maderę i został nowym przywódcą kraju. Wilson odmówił uznania Huerty, uważając go za dyktatora przejmującego władzę bezprawnie. Większość krajów europejskich oraz Cesarstwo Wielkiej Japonii szybko uznały nowy rząd meksykański. W listopadzie 1913 Wilson domagał się dymisji Huerty i angażował się w ruch opozycyjny wobec niego. Cztery miesiące później zniósł embargo na dostawy broni i zaczął ją dostarczać opozycjonistom: Francisco Villi i Venustianowi Carranzie. Gdy w lipcu 1914 doszło do incydentu w Tampico, prezydent był zdecydowany na zbrojną interwencję w Meksyku. Poinformował o tym publicznie w przemówieniu w Kongresie 20 kwietnia 1914. Dwa dni później legislatywa wyraziła na to zgodę.