Апреміласт (), відомий під торговою назвою Отезла та низкою інших торгових назв — лікарський препарат, який застосовується для лікування псоріазу та псоріатичного артриту. Препарат також може застосовуватися для лікування інших системних імунних захворювань. Апреміласт є селективним інгібітором фосфодіестерази-4, та інгібує спонтанну продукцію фактору некрозу пухлини в уражених ревматичним процесом клітинах синовіальної оболонки суглобів.Apremilast Апреміласт застосовується перорально.

Медичне застосування Апреміласт схвалений у США для лікування дорослих з активним псоріатичним артритом, хворим із важким бляшковим псоріазом, які є кандидатами на лікування фототерапією або застосування системних препаратів, та для дорослих із хворобою Бехчета, які мають виразковий стоматит.

У Європейському Союзі апреміласт застосовується окремо або в комбінації з хворобо-модифікуючими протиревматичними препаратами для лікування активного псоріатичного артриту у дорослих, які мали неадекватну відповідь або у яких зареєстрована непереносимість попередньої терапії хворобо-модифікуючими протиревматичними препаратами. Препарат також показаний для лікування помірного та тяжкого хронічного бляшкового псоріазу у дорослих, які не реагують на інші системні препарати, або в яких є протипоказання або непереносимість інших системних методів лікування, включаючи циклоспорин, метотрексат або псорален та ультрафіолетове випромінювання.

Протипоказання У Європейському Союзі апреміласт протипоказаний при вагітності, оскільки в мишей та мавп, які отримували дуже високі дози препарату, зареєстровано випадки викиднів та інших проблем з вагітністю. У США його можна використовувати у вагітних, якщо потенційна користь виправдовує потенційний ризик для плода.

Побічні ефекти

Діарея і блювання Діарея виникає приблизно у 25 % осіб, які приймають апреміласт. Зазвичай виражені побічні явища з боку травної системи з'являються протягом перших кількох тижнів лікування.

Психічні порушення При застосуванні апреміласту можуть виникнути депресія, суїцидальні думки, та інші зміни настрою.

Зниження ваги тіла Зареєстровані випадки зниження ваги тіла, пов'язані з прийомом апреміласту. У звітах щодо результатів клінічних досліджень було зареєстровано зниження маси тіла на 5–10 % у 10 % хворих, які приймали апреміласт (порівняно з 3,3 % хворих, які приймали плацебо).

Інші побічні ефекти Інші найбільш поширені, зазвичай легкі та помірні побічні ефекти, зареєстровані при прийомі апреміласту, включають головний біль, біль у спині, нудоту, втому, назофарингіт та інфекції верхніх дихальних шляхів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами У дослідженнях показано, що одночасне застосування потужних індукторів ферменту цитохрому Р-450 знижує концентрацію апреміласту, і може призвести до зниження або втрати ефективності препарату. З цієї причини не рекомендоване одночасне застосування препарату з сильними індукторами цитохрому P-450, в тому числі рифампіцином, фенобарбіталом, карбамазепіном, фенітоїном, і звіробоєм.

Фармакологія

Механізм дії Апреміласт є низькомолекулярним інгібітором фосфодіестерази-4 — ферменту, який розщеплює циклічний аденозинмонофосфат. У запальних клітинах фосфодіестераза-4 є домінуючим ферментом, відповідальним за цю реакцію. Підвищення рівня циклічного аденозинмонофосфату в результаті знижує експресію низки прозапальних факторів, зокрема фактору некрозу пухлини альфа, інтерлейкіну-17, інтерлейкіну-23 та ряду інших, і посилює експресію протизапального інтерлейкіну-10. На моделях артриту інтерлейкіни in vivo IL-12 та IL-23p40 були окремо визначені як замаскована мішень апреміласту. Важливість цих окремих факторів для клінічного ефекту апреміласту ще не зрозуміла.

Фармакокінетика Апреміласт добре всмоктується з кишечника (на 73 %), незалежно від прийому їжі, і досягає максимальної концентрації у плазмі крові через 2,5 години після прийому. Зв'язування з білками плазми крові становить 68 %. Препарат метаболізується в печінці, головним чином за участю ферменту CYP3A4, але незначною мірою за участю CYP1A2 і CYP2A6. Основним метаболітом апреміласту є О-десметилапреміласт глюкуронід. Період напіввиведення препарату становить 6-9 годин. Апреміласт виводиться нирками (58 %) та калом (39 %), переважно у вигляді метаболітів. Лише 3 % вихідної речовини виявляється в сечі, й 7 % у калі.

Хімічні властивості Апреміласт є похідним фталіміду. Він є білим або блідо-жовтим, не гігроскопічним, порошком, який практично не розчиняється у воді та буферних розчинах у широкому діапазоні pH, але розчиняється у ліпофільних розчинниках, зокрема ацетоні, ацетонітрилі, бутаноні, дихлорметані та тетрагідрофурані.

In vitro апреміласт знижує активність фосфодіестерази-4, що призводить до підвищення концентрації циклічного аденозинмонофосфату в імунних і неімунних клітинах, та часткового пригнічення продукції багатьох прозапальних цитокінів, зокрема як TNF-α, IFN-γ IL2, IL12 та IL23, та підвищення продукції протизапального цитокіну IL10. Активність апреміласту щодо інгібування продукції TNF-α близька до такої в леналідоміду.

Компанія «Celgene» повідомила про 7 видів кристалічних форм апреміласту — A, B, C, D, E, F і G — і вважає, що кристалічна форма B є найбільш термодинамічно стабільною безводною формою. Однак компанія «Utopharm» повідомила про іншу термодинамічно стабільнішу безводну кристалічну форму II, яка на її думку є стабільнішою, ніж кристалічна форма B.

Доступність препарату Апреміласт під торговою назвою «Отезла» доступний у США, але відпускається тільки через мережу спеціалізованих аптек. Орієнтовна оптова ціна препарату становить 22,5 тисяч доларів США за рік лікування. В Австрії препарат доступний у всіх аптеках, а рік лікування коштує за медичною страховкою близько 11 тисяч євро. В Індії препарат доступний у всіх аптеках, а рік лікування коштує близько 22 тисячі рупій. Компанія «Celgene» забезпечила доступність апреміласту під торговою назвою «Otezla» у Великій Британії з травня 2021 року.

Історія створення Апреміласт схвалений Управлінням з продовольства і медикаментів США (FDA) у 2014 році для лікування дорослих з активним псоріатичним артритом і бляшковим псоріазом середнього та тяжкого ступеня, та схвалений у 2019 році для лікування виразок ротової порожнини, спричинених хворобою Бехчета.«Oral Otezla (apremilast) Approved by the U.S. Food and Drug Administration for the Treatment of Patients with Moderate to Severe Plaque Psoriasis» Апреміласт застосовується перорально.Apremilast for the Treatment of Psoriatic Arthritis

Апреміласт схвалений для використання в Європейському Союзі в січні 2015 року.

У 2019 році компанія «Amgen» придбала права на апреміласт у компанії «Celgene» за 13,4 мільярда доларів США.

У 2020 році торгова марка апреміласту «Отезла» заробила 2,2 мільярда доларів для компанії «Amgen».

Примітки

Посилання