Корецептор — рецептор клітинної поверхні, який зв'язує сигнальну молекулу (ліганд) на додаток до первинного рецептора для полегшення розпізнавання ліганду, посилення сигналінгу та ініціації біологічних процесів (зокрема, проникнення патогенів у клітину-хазяїна)Kirkbride, K.C., Ray, B.N., Blobe, G.C. (2005). "Cell-surface co-receptors: emerging roles in signaling and human disease". Trends Biochem. Sci. 30 (11): 611–21. . ..

Властивості Термін «корецептор» стосується мембранних рецепторів, що беруть участь у сигнальній трансдукції — процесі, за допомогою якого зовнішні сигнали регулюють внутрішньоклітинне функціонуванняGomperts, B.D., Kramer, I.M., Tatham, P.E.R. (2002). Signal Transduction. Academic Press. ..

Передача позаклітинних сигналів за участю корецепторів може відбуватися за двома основними механізмами: Рецептори клітинної поверхні передають сигнал безпосередньо через власні серин/треонінові або тирозинкіназні домени, чи за допомогою молекул-адаптерів. Поверхневі рецептори без цитоплазматичного домену зв'язують ліганд та утворюють комплекс із основним сигнальним рецептором для регуляції каскаду. Саме такі допоміжні молекули в біомедицині та імунології називають корецепторами.

Більшість корецепторів є білками з великими позаклітинними доменами (що становлять 76–100% молекули), які відповідають за зв'язування ліганду та утворення мультибілкових комплексівGuo D., Jia Q. et al. (1995). "Vascular endothelial cell growth factor promotes tyrosine phosphorylation of mediators of signal transduction". J. Biol. Chem. 270 (12): 6729–6733.. Завдяки різноманітності структурних мотивів (повтори EGF, цистеїнові залишки, глікозаміноглікани) корецептори здатні взаємодіяти з кількома різними лігандами. Зазвичай вони не мають власної кіназної активності та закріплені в мембрані за допомогою глікозилфосфатидилінозитольного (GPI) якоря або коротких трансмембранних доменів.

Локалізація та функції Залежно від типу ліганду та тканини функціональна роль корецепторів змінюється. Серед їхніх лігандів — інтерлейкіни, нейротрофічні фактори, фактори росту фібробластів, трансформуючі фактори росту (TGF-β), фактори росту ендотелію судин (VEGF) та епідермальний фактор росту (EGF).

Корецептори відіграють важливу роль в ембріогенезі (формування градієнтів морфогенів, диференціація тканин), а також регулюють проліферацію, міграцію, клітинну адгезію та міжклітинний сигналінг дорослого організму.

Класичні приклади

Сімейство CD Білкові корецептори сімейства CD (cluster of differentiation) широко представлені на мембранах імунних клітинBobbitt, K.R., Justement, L.B. (2000). Regulation of MHC class II signal transduction by the B cell coreceptors CD19 and CD22..

Класичним прикладом є корецептор CD4 на Т-лімфоцитах, який взаємодіє з молекулами головного комплексу гістосумісності II класу (MHC-II) у комплексі з Т-клітинним рецептором (TCR)Wang, J. et al. (2001). "Crystal structure of the human CD4 N-terminal two-domain fragment complexed to a class II MHC molecule". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98 (19): 10799–10804.. Це зв'язування регулює активацію або апоптоз Т-клітинBoehme, S.A., Zheng, L., Lenardo, M.J. (1995). "Analysis of the CD4 coreceptor and activation-induced costimulatory molecules in antigen-mediated mature T lymphocyte death". J. Immunol. 155: 1703–1712..

Крім того, CD4 слугує основним поверхневим рецептором для зв'язування вірусного глікопротеїну gp120 при інфікуванні ВІЛ. Костимуляторна молекула CD28 діє як додатковий корецептор, підсилюючи секрецію IL-2.

Сімейство рецепторів CCR Хемокінові рецептори сімейства CCR належать до родини рецепторів, спряжених із G-білками (GPCR), і виявляються на імунних та нервових клітинахBerson, J.F., Doms, R.W. (1998). "Structure-function studies of the HIV-1 coreceptors". Semin. Immunol. 10: 237–248..

Рецептор CCR5 (а також CXCR4) є основним корецептором, який ВІЛ використовує для проникнення в Т-клітини та макрофаги після первинного зв'язування з CD4Bleul, C.C. et al. (1996). "The HIV receptors CXCR4 and CCR5 are differentially expressed and regulated on human T-cells". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 94: 1925–1930.. Поодинокі штами ВІЛ можуть також використовувати корецептори CCR2b, CCR3 та CCR8.

Клінічне значення

Спадкові захворювання Мутації в гені корецептора LRP5 (пов'язаного з сигнальним шляхом Wnt) призводять до порушень кісткової маси — остеопорозу або, при функціональних мутаціях першого β-пропелера, до остеопетрозуSawakami, K. et al. (2006). "The Wnt co-receptor LRP5 is essential for skeletal mechanotransduction". J. Biol. Chem. 281 (33): 23698–23711.. Мутації у корецепторі Cryptic викликають порушення асиметрії розташування внутрішніх органів (situs inversus). Мутації втрати функції гена корецептора Glypican 3 пов'язані з синдромом Симпсона — Голобі — Бемеля (гігантизмом).

Рак та ангіогенез Молекула адгезії CEACAM1 та сімейство корецепторів нейропілінів беруть участь у стимуляції ангіогенезу та росту пухлин через взаємодію з рецепторами VEGFNouvion, A.L. et al. (2010). "CEACAM1: a key regulator of vascular permeability". J. Cell Sci. 123 (24): 4221–4230.. CD109 виступає негативним регулятором рецепторів TGF-β, стимулюючи їх інтерналізацію шляхом ендоцитозу та стримуючи пухлинну міграціюBizet, A.A. et al. (2011). "The TGF-β co-receptor, CD109, promotes internalization and degradation of TGF-β receptors". Biochim. Biophys. Acta. 1813 (4): 742–753.. Корецептори синдекани (1 та 4) залучені у патогенез раку шийки матки, молочної залози та товстої кишки.

Інфекційні хвороби При ВІЛ-інфекції перехід вірусу від використання корецептора CCR5 до CXCR4 є маркером прогресування захворювання та настання стадії імунодефіцитуMariani, S.A., Vicenzi, E., Poli, G. (2011). "Asymmetric HIV-1 co-receptor use and replication in CD4(+) T lymphocytes". J. Transl. Med. 9 (1): S8.. Для проникнення вірусу гепатиту С у гепатоцити необхідна наявність корецептора CD81 та білка щільних контактів клаудину-1 (CLDN1)Evans, M.J. et al. (2007). "Claudin-1 is a hepatitis C virus co-receptor required for a late step in entry". Nature. 446 (7137): 801–805..

Блокада корецепторів у терапії Блокування корецепторів CD4 за допомогою моноклональних антитіл є перспективним напрямом пригнічення патологічної активації Т-клітин під час лікування автоімунних захворюваньWaldmann, H., Adams, E., Cobbold, S. (2008). "Reprogramming the immune system: co-receptor blockade as a paradigm for harnessing tolerance mechanisms". Immunol. Rev. 223: 361–370..

Сучасні напрямки досліджень Основними напрямками наукових досліджень корецепторів є розробка методів лікування ВІЛ-інфекції та онкологічних захворювань.

ВІЛ-інфекція Більшість досліджень зосереджена на ролі корецептора CCR5 та його структурного гомолога CXCR4. Вчені вивчають механізми переключення вірусу між цими корецепторами, а також розробку моноклональних антитіл, які здатні блокувати CCR5 та стимулювати виділення інгібуючих β-хемокінів для запобігання інфікуванню нових клітин.

Онкологія та імунотерапія У дослідженнях ракових захворювань вивчають корецептори факторів росту, зокрема TGF-β та ендоглін, експресія якого на поверхні пухлинних клітин корелює з їхньою пластичністю та агресивністю. Також вивчається роль корецепторів сімейства p75 (наприклад, сортіліну) у регуляції виживання клітин та їхній взаємодії з природними кілерами (NK-клітинами), що є важливим напрямом розвитку імунотерапії пухлин.

Див. також Рецептор (білок) Сигнальна трансдукція Ліганд (біохімія)

Примітки