Нестеро́їдні протизапальні́ препара́ти (НПЗП) — також відомі як нестероїдні протизапальні агенти / анальгетики (НПЗА), або нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) — клас лікарських засобів, які чинять анальгетичну (знеболювальну) та антипіретичну (жарознижувальну) дію, а у вищих дозах мають протизапальний ефект.
Термін «нестероїдні» відрізняє ці препарати від стероїдів, які, поміж іншого, мають схожу протизапальну дію шляхом пригнічення синтезу ейкозаноїдів. Нестероїдні протизапальні засоби відрізняються від наркотичних анальгетиків тим, що вони не викликають звикання і не пригнічують дихальний центр, тому є їхньою безпечною альтернативою для втамування болю середньої інтенсивності.
Найвідомішими представниками цієї групи препаратів є ацетилсаліцилова кислота (аспірин), ібупрофен, диклофенак і напроксен. У більшості країн світу вони відпускаються в аптеках як безрецептурно, так і за рецептом лікаря.
Медичне застосування НПЗЗ зазвичай показані для лікування гострих або хронічних станів, які характеризуються болем і запаленням. Тривають дослідження їхньої потенційної здатності до профілактики колоректального раку, лікування різних хвороб, зокрема таких, як рак і серцево-судинні захворювання.
НПЗЗ зазвичай показані для полегшення симптомів у наступних станах:
Ревматоїдний артрит Остеоартрит Запальні артропатії (наприклад, анкілозуючий спондилоартрит, псоріатичний артрит, синдром Рейтера) Гострий напад подагри Дисменорея (порушення менструації) з больовими відчуттями Метастази до кісток з наявністю болю Головний біль і мігрень Післяопераційний біль Легкий або помірний біль у зв'язку із запаленням і пошкодженням тканин Ригідність і біль у м'язах внаслідок хвороби Паркінсона Гарячка Непрохідність кишки Ниркова колька Їх також дають новонародженим немовлятам, відкрита артеріальна протока яких не закривається протягом 24 годин після народження
Ацетилсаліцилова кислота (аспірин) — єдиний представник НПЗЗ, здатний необоротно інгібувати ЦОГ-1, є також показаний для інгібування агрегації тромбоцитів. Ця його властивість є корисною при лікуванні артеріальних тромбозів і профілактики несприятливих серцево-судинних станів. Вона інгібує агрегацію тромбоцитів шляхом інгібування дії тромбоксану A2.
У 2001 році було виписано 70 млн рецептів на НПЗП і 30 мільярдів безрецептурних доз щорічно продається в США.
Класифікація НПЗП класифікують за їхньою хімічною структурою або механізмом дії. Препарати, створені до з'ясування молекулярного механізму їхньої дії, традиційно групують за хімічною структурою або походженням. Новіші лікарські засоби частіше класифікують за механізмом дії.
Саліцилати Ацетилсаліцилова кислота (аспірин) Дифлунізал Салсалат
Похідні пропіонової кислоти Ібупрофенhttp://www.drugbank.ca/cgi-bin/getCard.cgi?CARD=APRD00372 Drugbank Card for Ibuprofen Дексібупрофен Напроксен
Кетопрофен Декскетопрофен Флурбіпрофен
Похідні оцтової кислоти Індометацин Толметин Суліндак Етодолак Кеторолак Диклофенак (попереджувальне сповіщення від FDA (The U. S. Food and Drug Administration)) Набуметон (сам препарат не є кислотним, але його активний, основний метаболіт має карбоксильну групу) Амтолметин гуацил
Похідні енольних кислот (оксикамів) Піроксикам Мелоксикам Теноксикам Дроксикам Лорноксикам Ізоксикам
Похідні фенамінової кислоти (фенамати) Мефенамінова кислота Меклофенамінова кислота Флуфенамінова кислота Толфенамінова кислота
Селективні інгібітори ЦОГ-2 (коксиби) Целекоксиб (дозволений FDAInformation for Healthcare Professionals: Celecoxib (marketed as Celebrex) http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm124655.htm) Рофекоксиб (вилучено з ринкуhttp://www.fda.gov/cder/drug/infopage/vioxx/PHA_vioxx.htm ) Вальдекоксиб (вилучено з ринкуAlert for Healthcare Professionals: Valdecoxib (marketed as Bextra)) Парекоксиб — відкликаний FDA, ліцензований в ЄС Луміракоксиб — TGA (Therapeutic Goods Association) скасувала реєстрацію Еторикоксиб — не затверджений FDA, ліцензований в ЄС Фірококсиб — застосовується для собак і коней
Сульфонаніліди Німесулід (системні препарати заборонені в ряді країн через потенційний ризик гепатотоксичності)
Інші Лікофелон діє шляхом інгібування ЛОГ (ліпооксігенази) і ЦОГ і, отже, відомий як інгібітор 5-ЛОГ/ЦОГ Лізина клоніксінат () Діацереїн — похідне антрахінонів
Натуральні засоби Гіперфорин Скрофулярія Кальцитріол (вітамін D)
Споріднений препарат парацетамол, або «ацетамінофен», часто розглядається в тій же категорії, що і НПЗЗ, через його використання як ненаркотичного знеболювального і жарознижувального агента, але його не відносять до класу НПЗЗ через його слабку протизапальну дію.
Основні практичні відмінності НПЗП у своїй групі, як правило, мають подібні характеристики і толерантність. Існує невелика різниця у клінічній ефективності НПЗП при використанні в еквівалентних дозах. Точніше, відмінності між сполуками зазвичай стосуються режиму дозування (залежно від періоду напіввиведення сполуки), способу введення і толерантності.
Що стосується побічних ефектів, використання селективних інгібіторів ЦОГ-2 дає нижчий ризик появи шлунково-кишкових кровотеч, але істотно більший ризик появи інфаркту міокарда, ніж при використанні неселективних інгібіторів.Comparing NSAIDs — Summaries of key questions from the Drug Effectiveness Review Project (DERP), Oregon Health & Science University. By Laura Dean, National Center of Biotechnology Information (NCBI) Деякі дані також підтверджують, що частково селективний набуметон менш схильний спричинити патологічні стани у ШКТ. Неселективний напроксен вважається нейтральним стосовно впливу на серцево-судинну систему.
Споживацький відгук виділяє той факт, що ібупрофен, напроксен і салсалат є дешевшими за інші НПЗП і, по суті, вони ефективні й безпечні при правильному використанні для лікування остеоартриту і болюTreating Osteoarthritis and Pain: The Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Comparing Effectiveness, Safety, and Price Consumers Union 2005.
Механізм дії Більшість НПЗП діють як неселективні інгібітори ферменту циклооксигенази (ЦОГ), інгібуючи як циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1) так і циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2), тобто обидва ці ізоферменти. Це гальмування є конкурентним оборотним (хоча і в різних ступенях оборотності), на відміну від механізму дії аспірину, який має необоротне інгібування. ЦОГ каталізує утворення простагландинів і тромбоксану з арахідонової кислоти (яка утворюється з подвійного шару фосфоліпідів за участі фосфоліпази А 2). Простагландини діють (поміж іншим) як молекули-посередники в процесі запалення. Цей механізм дії було з'ясовано Джоном Вейном (1927—2004), який отримав Нобелівську премію за свою роботу (див. Механізм дії аспірину).
ЦОГ-1 є конститувним ферментом з «господарською» роллю в регуляції багатьох нормальних фізіологічних процесів. Один з них відбувається у шлунку, де простагландини виконують захисну роль, захищаючи його слизову оболонку від руйнування власною кислотою. ЦОГ-2 відкрив у 1991 році Даніель Л. Сіммонс з університеті Brigham Young. ЦОГ-2 являє собою фермент, факультативною дією якого є запалення, і саме інгібування ЦОГ-2 є бажаним ефектом НПЗП.
Коли неселективні інгібітори ЦОГ-1/ЦОГ-2 (такі як ацетилсаліцилова кислота, ібупрофен і напроксен) знижують рівень простагландинів у шлунку, це може привести до виразки шлунка або внутрішньої кровотечі у дванадцятипалій кишці.
Було проведено багато різних дослідів НПЗП, щоб зрозуміти, як вони впливають на кожен з цих ферментів. Хоча аналізи виявили відмінності, на жаль, різні експерименти дають різні коефіцієнти.http://www.jpp.krakow.pl/journal/archive/11_06_s5/pdf/113_11_06_s5_article.pdf
Відкриття ЦОГ-2 призвело до досліджень в розвитку селективних інгібіторів ЦОГ-2, які не спричинюють проблем з ШКТ, характерних для старіших НПЗП.
Ацетамінофен не вважають НПЗП, оскільки він має малу протизапальну активність. Він знімає біль, головним чином блокуючи ЦОГ-2 переважно у центральній нервовій системі, але недостатньо у решті частин тіла.
Тим не менш, багато аспектів механізму дії НПЗП залишаються нез'ясованими, з цієї причини подальші перетворення ЦОГ є лише гіпотетичними. Вважалося, що ланцюжок перетворень ЦОГ-3 частково заповнить цю прогалину, але останні результати показують малу імовірність того, що вона відіграє істотну роль в організмі людини. Тому пропонують альтернативні моделі пояснення .
НПЗП також використовуються за наявності гострого болю, який відбувається при нападі подагри, оскільки вони інгібують фагоцитоз кристалів уратів, на додаток до інгібування простагландин-синтетази.
Жарознижувальна дія НПЗЗ мають жарознижувальну дію і можуть бути використані для лікування гарячки. Гарячку часто спричинює підвищений рівень простагландину Е2, який змінює частку працюючих нейронів у гіпоталамусі, що контролює терморегуляцію. Антипіретики діють шляхом інгібування ферменту ЦОГ, що спричинює загальне пригнічення біосинтезу простаноїдів (ПГЕ2) у гіпоталамусі. ПГЕ2 дають сигнал гіпоталамусу змінити тепловий стан організму. Ібупрофен виявився більш ефективним як жарознижувальний засіб, ніж ацетамінофен (парацетамол). Арахідонова кислота є субстратом-попередником для циклооксигенази, яка призводить до утворення простагландинів F, D і E.
Фармакокінетика Більшість нестероїдних протизапальних препаратів є слабкими кислотами, з pH 3-5. Вони добре абсорбуються зі шлунка і слизової оболонки кишки. Вони значною мірою зв'язуються з білками плазми (зазвичай> 95 %), як правило, з альбуміном, тому їхній об'єм розподілу звичайно наближається до об'єму плазми. Більшість НПЗП метаболізуються в печінці шляхом окиснення і кон'югації до неактивних метаболітів, які зазвичай виводяться із сечею, хоча деякі препарати частково виділяються з жовчю. Метаболізм може бути ненормальним при деяких патологічних станах, і акумуляція може відбуватися навіть при нормальному дозуванні.
Ібупрофен і диклофенак мають короткий період напіввиведення (2-3 години). Деякі НПЗП (зазвичай оксиками) мають дуже тривалий період напіввиведення (наприклад, 20-60 годин).
Хіральність Більшість НПЗП є хіральними молекулами (диклофенак є помітним винятком). Однак більшість з них виготовляють у вигляді рацемічної суміші. Як правило, лише один енантіомер є фармакологічно активним. Для деяких препаратів (зазвичай профенів), фермент ізомераза in vivo перетворює неактивний енантіомер в активну форму, хоча її активність коливається в широких межах у різних осіб. Це явище, ймовірно, відповідальне за погану кореляцію між ефективністю НПЗП і їхньою концентрацією в плазмі, яка спостерігалася в попередніх дослідженнях, коли специфічний аналіз активного енантіомеру не проводився.
Ібупрофен і кетопрофен тепер доступні у лікарських формах, які містять лише активні енантіомери (дексібупрофен і декскетопрофен), вони швидше діють і мають менше побічних реакцій. Напроксен завжди був на ринку лише у вигляді активного енантіомеру.
Суперечки щодо інгібіторів ЦОГ-2 Рофекоксиб показав значно менше побічних реакцій з боку ШКТ у порівнянні з напроксеном. Це дослідження — випробування VIGOR (VIOXX Gastrointestinal Outcomes Research), порушило питання про безпеку коксибів для серцево-судинної системи. Статистично незначне збільшення кількості випадків інфаркту міокарда спостерігалося у пацієнтів, які приймали рофекоксиб. Подальші дані, з випробування APPROVe (Adenomatous Polyp PRevention On Vioxx), показали статистично помітний відносний ризик появи несприятливих серцево-судинних станів — у 1,97 рази більший у порівнянні з плацебо — що спричинило відкликання з ринку рофекоксибу в жовтні 2004 року у цілому світі.
Ветеринарне застосування