Білки теплового шоку (БТШ), () — це сімейство білків, які виробляються клітинами у відповідь на стресові умови. Вперше вони були описані стосовно теплового шоку але тепер, як відомо, вони також виробляються під час інших стресів, включаючи вплив холоду, ультрафіолетового світла та під час загоєння ран або реконструкції тканин.. Багато білків цієї групи виконують функцію шаперонів по стабілізації нових білків, щоб забезпечити коректне згортання білку або допомагають повторно згортати білки, які були пошкоджені в результаті стресу клітини. Це збільшення експресії регулюється транскрипційно. Значне збільшення трансляції білків теплового шоку є ключовою частиною реакції на тепловий шок. БТШ є практично у всіх живих організмах — від бактерій до людини.
Білки теплового шоку називають відповідно до їх молекулярної маси. Наприклад, Hsp60, Hsp70 і Hsp90 (найбільш широко вивчені HSP) відносяться до сімейства білків теплового шоку розміром відповідно 60, 70 і 90 кілодальтонів. Невеликий 8-кілодальтоновий білок убиквітин, який помічає білки для деградації, також має особливості білка теплового шоку. Збережений домен, що зв'язує білок, приблизно 80 амінокислотних альфа-кристалінів, відомий як невеликі білки теплового шоку (sHSP).
Відкриття Відомо, що швидке загартування теплом може бути спричинене короткочасним впливом клітин на сублетальну високу температуру, що, в свою чергу, забезпечує захист від наступних і більш суворих температур. У 1962 році італійський генетик Ферруччо Рітосса зазначив, що тепло і метаболічний роз'єднувач 2,4-динітрофенолу викликали політенію в хромосомах дрозофіли. Це відкриття врешті-решт призвело до ідентифікації білків теплового шоку або білків стресу, експресію яких пов'язана з політенією. Посилений синтез виділених білків у клітинах дрозофіли після таких зовнішніх впливів, як тепловий шок, вперше повідомлялося у 1974 році.
Починаючи з середини 1960-х, дослідники визнали, що багато БТШ функціонують як молекулярні шаперони і, таким чином, відіграють вирішальну роль у згортанні білків, внутрішньоклітинному обігу білків та впорядкуванні денатурованих білків. З цього часу інтерес до вивчення білків стресу зазнало значне зростання.
Функції За даними Marvin та ін. невеликі білки теплового шоку (sHSP) незалежно виражаються не лише у реакції на тепловий удар, але й виконують роль у розвитку ембріональних або ювенальних стадій ссавців, телесних риб та деяких геномів нижніх хребців. hspb1 (HSP27) виражається під час стресу та під час розвитку ембріона, сомітів, середнього заднього мозку, серця та кришталика у зебр. Експресія гена hspb4, який кодує альфа-кристалін, значно збільшується в кришталику у відповідь на тепловий удар.
Посилення експерсії білків при стресі Виробництво високих рівнів білків теплового шоку також може бути спровоковано впливом різних видів стресових умов, таких як зараження, запалення, фізичні вправи, вплив клітини токсинами (етанол, арсен та багатьох інші), ультрафіолетове світло, голодування, гіпоксія (дефіцит кисню), дефіцит азоту (у рослин) або недостатність води. Як наслідок, білки теплового шоку також називають білками стресу, і їхня регуляція іноді описується в більш загальному вигляді як частину реакції на стрес.
Механізм, за допомогою якого тепловий шок (або інші стреси навколишнього середовища) активує фактор теплового шоку, був визначений у бактерій. Під час теплового стресу білки зовнішньої мембрани не згортаються і не можуть правильно вставлятись у зовнішню мембрану. Вони накопичуються в периплазматичному просторі . Ці білки виявляються DegS, внутрішньою мембранною протеазою, яка передає сигнал через мембрану до фактора транскрипції sigmaE. Однак деякі дослідження припускають, що збільшення пошкоджених або аномальних білків приводить HSP до дії.
Деякі бактеріальні білки теплового шоку регулюються за допомогою механізму, що включає РНК-термометри, такі як термометр FourU, елемент ROSE та цис-регулятор Hsp90.
БТШ як шаперон Кілька білків теплового шоку функціонують як внутрішньоклітинні шаперони для інших білків. Вони відіграють важливу роль у білково-білкових взаємодіях, таких як складання та сприяння встановленню належної білкової конформації (форми) та запобігання небажаної агрегації білка. Допомагаючи стабілізувати частково розгорнуті білки, БТШ допомагають транспортувати білки через мембрани всередині клітини.
Деякі члени родини БТШ виражені від низьких до помірних рівнях у всіх організмах через їх важливу роль у підтриманні білка.
Управління Тепло-шокові білки також трапляються в умовах не стресу, просто «контролюючи» білки клітини. Деякі приклади їхньої ролі полягають у тому, що вони переносять старі білки до «смітника» клітини (протеасоми), і вони допомагають новосинтезованим білкам скластися належним чином.
Ці заходи є частиною власної системи ремонту клітини, яка називається «клітинна реакція на стрес» або «реакція на тепловий удар».
Роль у серцево-судинній системі Здається, протеїни теплового шоку виконують значну серцево-судинну роль. Повідомлялося, що Hsp90, hsp84, hsp70, hsp27, hsp20 та альфа B крісталін мають роль у кардіоваскулатурі.
Hsp90 пов'язує як ендотеліальний синтаз оксиду азоту, так і розчинну гуанілатциклазу, які в свою чергу беруть участь у розслабленні судин.
Krief та ін. зазначили hspb7 () як білок теплового шоку серця. Gata4 — важливий ген, відповідальний за серцевий морфогенез. Він також регулює експресію генів hspb7 та hspb12. Виснаження Gata4 може призвести до зниження рівня транскрипції hspb7 та hspb12, і це може призвести до серцевих міопатій у ембріонів зебрафіри, як спостерігали Габріель та ін.
hspb7 також бере участь у зниженні регуляції пухирців Купфера, що відповідає за регуляцію ліво-правої асиметрії серця у рибок даніо реріо. Поряд з hspb7, hspb12 бере участь у визначенні серцевої латеральності. Кіназа сигнального шляху оксиду азоту, протеїнкіназа G, фосфорилює невеликий білок теплового шоку hsp20. Фосфорилювання Hsp20 добре корелює з розслабленням гладкої мускулатури і є одним із важливих фосфопротеїнів, що беруть участь у процесі. Hsp20 виявляється значущим для розвитку фенотипу гладкої мускулатури під час розвитку. Hsp20 також відіграє значну роль у запобіганні агрегації тромбоцитів, функції міоцитів серця та профілактиці апоптозу після ішемічної травми, а також функції скелетних м'язів та відповіді на м'язовий інсулін.
Hsp27 є основним фосфопротеїном під час жіночих скорочень. Hsp27 функціонує при малих міграціях м'язів і, здається, виконує невід'ємну роль.
Імунітет Функція білків теплового шоку в імунітеті заснована на їх здатності зв'язувати не тільки цілі білки, але і пептиди. Спорідненість та специфічність цієї взаємодії зазвичай низька.
Було показано, що принаймні деякі з БТШ мають таку здатність, головним чином, hsp70, hsp90, gp96 та калретикулін, і були визначені їх пептидні зв'язуючі сайти. У випадку gp96 не ясно, чи може він зв'язувати пептиди in vivo, хоча його пептидно-зв'язуючий сайт був знайдений. Але імунна функція gp96 може бути незалежною від пептидів, оскільки вона бере участь у правильному складі багатьох імунних рецепторів, таких як TLR або інтегрини.
Крім того, БТШ можуть стимулювати імунні рецептори і важливі для правильного складання білків, що беруть участь у протизапальних сигнальних шляхах.
Функція в презентації антигену БТШ є незамінними компонентами шляхів представлення антигенів — класичних а також крос-презентації та аутофагії.
Презентація головного комплексу гистосумістності 1 У спрощеному вигляді цього шляху зазвичай не згадуються БТШ: антигенні пептиди утворюються в протеасомі, транспортуються в ER через транспортер білка TAP і завантажуються на MHCI, який потім проходить секреторним шляхом на плазматичну мембрану.
Але БТШ відіграють важливу роль у перенесенні розкритих білків до протеасоми та генерованих пептидів до MHCI. Hsp90 може асоціюватися з протеасомою і переймати генеровані пептиди. Після цього він може асоціюватися з hsp70, який може перенести пептид далі до TAP . Після проходження через TAP важливі значення набувають каперони ЕР — калретикулін зв'язує пептиди і разом з gp96 утворюють пептидний навантажувальний комплекс для MHCI.
Ця передача пептидів є важливою, оскільки БТШ можуть захищати гідрофобні залишки в пептидах, що в іншому випадку було б проблематичним у водному цитозолі. Також проста дифузія пептидів була б занадто неефективною.
Презентація головного комплексу гистосумістності 2 У презентації MHCII БТШ беруть участь у залежному від клатрину ендоцитозі. Крім того, коли БТШ є позаклітинними, вони можуть направляти пов'язані з ними пептиди в MHCII шлях, хоча невідомо, як їх відрізняти від схрещених (див. нижче).
Аутофагія БТШ беруть участь у класичній макроавтофагії, коли агрегати білків укладені подвійною мембраною і згодом деградують. Вони також беруть участь у спеціальному типі аутофагії під назвою «аутофагія, опосередкована шапероном», коли вони дають можливість цитозольним білкам потрапляти в лізосоми.
Перехресне представлення Коли БТШ є позаклітинними, вони можуть зв'язуватися зі специфічними рецепторами дендритних клітин (DC) та сприяти перехресному представленню їх пептидів, що переносяться. Найважливіші рецептори в даному випадку — це рецептори поглинання, в основному SRECI і LOX-1. Рецептор поглинання CD91 раніше був запропонований як загальний рецептор БТШ. Але зараз його актуальність суперечлива, оскільки більшість типів постійного струму не виражають CD91 у відповідних кількостях, а зв'язуюча здатність для багатьох БТШ не була доведена. Стимуляція деяких рецепторів відлякувача може навіть призвести до пригнічення імунодепресії. Це стосується SRA.
LOX-1 і SRECI при стимулюванні направляють БТШ з їх асоційованими пептидами в перехресне представлення. LOX-1 зв'язується в основному, hsp60 і hsp70. SRECI в даний час вважається загальним рецептором білка теплового шоку, тому що він пов'язує hsp60, hsp70, hsp90, Hsp110, gp96 і Grp170.
Актуальність для цього виду перехресного представлення висока, особливо при пухлинно-імунонагляді. Завдяки БТШ, зв'язаний пептид захищений від деградації у відділах дендритних клітин і ефективність перехресного представлення вища. Також інтерналізація БТШ-пептидного комплексу є більш ефективною, ніж інтерналізація розчинних антигенів. Пухлинні клітини зазвичай експресують лише кілька неоантигенів, на які може націлюватися імунна система, а також не всі пухлинні клітини експресують їх. Через це кількість пухлинних антигенів обмежено і необхідна висока ефективність перехресного представлення для встановлення сильної імунної відповіді.
Hsp70 та hsp90 також беруть участь у внутрішньоклітинному цитозольному шляху перехресного представлення, де вони допомагають антигенам потрапляти з ендосоми в цитозол.
Білки теплового шоку як DAMP Позаклітинні білки теплового шоку можуть сприйматися нашим імунітетом як молекулярний малюнок (DAMP). Вони здатні взаємодіяти з рецепторами розпізнавання образів, такими як TLR2 або TLR4, і активувати клітини, що представляють антиген, шляхом регулювання молекул костимуляції (CD80, CD86, CD40), молекул МНС та прозапальних та Th1 цитокінів.
Теплові шокові білки можуть сигналізувати також за допомогою рецепторів поглиначів, які можуть або асоціюватися з TLR, або активувати прозапальні внутрішньоклітинні шляхи, такі як MAPK або NF- <sub id="mw_w">kB</sub> . За винятком SRA, який знижує регуляцію імунної відповіді.
Як білки теплового шоку потрапляють у позаклітинний простір Білки теплового шоку можуть секретуватися з імунних клітин або клітин пухлини неканонічним шляхом секреції або безлідерним шляхом, оскільки вони не мають лідируючого пептиду, який переходить білки в ендоплазматичний ретикулум. Неканонічна секреція може бути подібною до тієї, що відбувається для IL1 b, і викликається стресовими умовами.