Дигідротестостерон (ДГТ, 5α-дигідротестостерон, 5α-ДГТ, Андростанолон або Станолон) — ендогенний андрогенний статевий стероїд та гормон, який бере участь у рості та відновленні простати та пеніса, а також у виробленні шкірного сала та волосся на тілі.
Фермент 5α-редуктаза каталізує утворення дигідротестостерону з тестостерону в певних тканинах, включаючи простату, сім'яні залози, придатки яєчок, шкіру, волосяні фолікули, печінку та мозок. Цей фермент опосередковує відновлення подвійного зв'язку C4-5 тестостерону. Дигідротестостерон також може синтезуватися з прогестерону та 17α-гідроксипрогестерону через андрогенний шлях за відсутності тестостерону. Порівняно з тестостероном, дигідротестостерон є значно потужнішим агоністом андрогенного рецептора.
Окрім своєї ролі як природного гормону, дигідротестостерон використовувався як ліки, зокрема, для лікування низького рівня тестостерону у чоловіків, під назвою андростанолон.
Біологічна функція Дигідротестостерон біологічно важливий для статевої диференціації чоловічих геніталій під час ембріогенезу, дозрівання пеніса та калитки в період статевого дозрівання, росту волосся на обличчі, тілі та лобку, а також розвитку та підтримки функціонування передміхурової залози та сім'яних залоз. Він виробляється з менш потужного тестостерону ферментом 5α-редуктазою у певних тканинах, і є основним андрогеном у геніталіях, передміхуровій залозі, сім'яних залозах, шкірі та волосяних фолікулах.
Сигнали дигідротестостерону діють переважно внутрішньокринно та паракринно в тканинах, в яких він виробляється, відіграючи лише незначну роль, якщо така взагалі є, як циркулюючий ендокринний гормон. Рівні дигідротестостерону в крові становлять 1/10 та 1/20 від рівнів тестостерону за загальною та вільною концентраціями відповідно , тоді як місцеві рівні дигідротестостерону можуть бути до 10 разів вищими за рівень тестостерону в тканинах з високою експресією 5α-редуктази, таких як передміхурова залоза. Крім того, на відміну від тестостерону, дигідротестостерон інактивується 3α-гідроксистероїддегідрогеназою до дуже слабкого андрогену 3α-андростандіолу в різних тканинах, зокрема, м'язах, жировій тканині та печінці , і у зв'язку з цим повідомлялося, що дигідротестостерон є дуже слабким анаболічним агентом при екзогенному введенні як ліки. + <Селективні біологічні функції тестостерону проти дигідротестостерону в період статевого дозрівання чоловіків Тестостерон Дигідротестостерон Сперматогенез та фертильність Збільшення простати та ризик раку простати Розвиток опорно-рухового апарату у чоловіків Ріст волосся на обличчі, в пахвових западинах, на лобку та на тілі Поглиблення голосу Скронева рецесія шкіри голови та типове випадіння волосся Підвищене вироблення шкірного сала та акне Підвищений статевий потяг та ерекція Окрім нормальних біологічних функцій, дигідротестостерон також відіграє важливу причинну роль у низці андрогензалежних станів, включаючи порушення волосяного покриву, такі як гірсутизм (надмірний ріст волосся на обличчі/тілі) та випадіння волосся за типом (андрогенна алопеція або облисіння), а також захворювання передміхурової залози, такі як доброякісна гіперплазія передміхурової залози та рак простати. Інгібітори 5α-редуктази, які запобігають синтезу дигідротестостерону, ефективні у профілактиці та лікуванні цих станів. Андрогенна депривація — це терапевтичний підхід до раку простати, який можна реалізувати шляхом кастрації для усунення гонадного тестостерону як попередника дигідротестостерону, але метастатичні пухлини можуть потім розвинутися в кастраційно-резистентний рак простати. Хоча кастрація призводить до зниження рівня тестостерону в сироватці крові на 90—95 %, рівень дигідротестостерону у передміхуровій залозі знижується лише на 50 %, що підтверджує припущення, що передміхурова залоза експресує необхідні ферменти (включаючи 5α-редуктазу) для вироблення ДГТ без тестостерону в яєчках, що підкреслює важливість інгібіторів 5α-редуктази.
Дигідротестостерон може відігравати певну роль у залученні та функціонуванні транспортерів амінокислот у скелетних м'язах.
Було виявлено, що метаболіти дигідротестостерону діють як нейростероїди з власною AR-незалежною біологічною активністю. 3α-андростандіол є потужним позитивним алостеричним модулятором ГАМКA-рецептора, тоді як 3β-андростандіол є потужним та селективним агоністом естрогенового рецептора підтипу ERβ. Ці метаболіти можуть відігравати важливу роль у центральних ефектах лигідротестостерону, та, як наслідок, тестостерону, включаючи їх антидепресивний, анксіолітичний, стимулюючий/гедонічний, антистресовий та прокогнітивний ефекти.
Дефіцит 5α-редуктази 2 Значна частина біологічної ролі дигідротестостерону була охарактеризована в дослідженнях осіб з вродженим дефіцитом 5α-редуктази 2 типу, інтерсексуальним станом, спричиненим мутацією з втратою функції в гені, що кодує 5α-редуктазу 2 типу, що є основним ферментом, відповідальним за вироблення дигідротестостерону в організмі. Він характеризується дефектним і нефункціональним ферментом 5α-редуктазою 2 типу, та частковою, але вираженою втратою вироблення дигідротестостерону в організмі. При цьому стані рівень тестостерону в крові знаходиться в межах або трохи вище нормального чоловічого діапазону, але рівень дигідротестостерону низький (близько 30 % від норми), а співвідношення тестостерону в крові до дигідротестостерону значно підвищене (приблизно в 3,5-5 разів вище за норму).
Генетичні чоловіки (46,XY) з дефіцитом 5α-редуктази 2 типу народжуються з недостатньою вірилізацією, включаючи псевдогермафродитизм (неоднозначні геніталії), псевдовагінальну перинеоскротальну гіпоспадію та зазвичай крипторхізм. Їхні зовнішні геніталії схожі на жіночі, з мікропенісом (маленьким фалосом, схожим на клітор), частково незрощеною калиткою, схожою на статеві губи, та неглибокою вагінальним кишенею зі сліпим кінцем. Через відсутність помітних чоловічих геніталій генетичні чоловіки з цим станом зазвичай виховуються як дівчатка. Однак під час статевого дозрівання у них розвиваються вражаючі фенотипово чоловічі вторинні статеві ознаки, включаючи часткову вірилізацію геніталій (збільшення фалоса до майже функціонального пеніса та опущення яєчок), поглиблення голосу, типовий для чоловіків розвиток опорно-рухового апарату, та відсутність менструації, розвитку грудей або інших ознак фемінізації, які виникають під час жіночого статевого дозрівання. Крім того, в них розвивається нормальне лібідо та спонтанні ерекції, вони зазвичай демонструють сексуальну перевагу до жінок, і майже всі розвивають чоловічу гендерну ідентичність. Однак на цю ідентифікацію можуть впливати культурні фактори, оскільки рівень зміни статі коливався від 16 до 70 % в одному дослідженні, причому найвищий показник спостерігався в Туреччині.
Тим не менш, чоловіки з дефіцитом 5α-редуктази 2 типу демонструють ознаки тривалої недостатньої вірилізації в низці областей. У відносно великій групі домініканських чоловіків з цим захворюванням, відомих як «гуеведеси», волосся на обличчі було відсутнє або рідке. Однак у пацієнтів з цим захворюванням з інших частин світу спостерігалося більше волосся на обличчі, хоча його все ще було менше порівняно з іншими чоловіками в тих самих громадах. Розбіжні результати можуть відображати расові відмінності в андрогензалежному рості волосся. У чоловіків з цим захворюванням спостерігається жіночий тип андрогенного росту волосся, при якому термінальне волосся значною мірою обмежене пахвовими западинами та нижнім лобковим трикутником. У жодному з зареєстрованих випадків дефіциту 5α-редуктази 2 типу не спостерігалося скроневої рецесії лінії росту волосся або андрогенної алопеції (випадіння волосся за типом або облисіння), тоді як це зазвичай спостерігається певною мірою майже у всіх європеоїдних чоловіків у підлітковому віці. Спочатку повідомлялося, що у осіб з дефіцитом 5α-редуктази 2 типу не було випадків акне, але подальші дослідження показали нормальну секрецію шкірного сала та частоту виникнення акне.
У генетичних чоловіків з дефіцитом 5α-редуктази 2 типу передміхурова залоза є рудиментарною або відсутньою, а якщо й присутня, то залишається маленькою, недорозвиненою та не пальпується протягом усього життя. Крім того, у цих осіб не повідомлялося ні про ДГПЗ, ні про рак простати. Генетичні чоловіки з цим захворюванням зазвичай мають олігозооспермію через крипторхізм, але повідомлялося, що у тих, у кого зафіксовано крипторхізм, сперматогенез нормальний, і є випадки, коли чоловіки з цим захворюванням успішно зачинали дітей.
На відміну від чоловіків, генетично обумовлені жінки з дефіцитом 5α-редуктази 2 типу фенотипічно нормальні. Однак, подібно до генетично обумовлених чоловіків з цим захворюванням, у них спостерігається знижений ріст волосся на тілі, включаючи відсутність волосся на руках і ногах, незначне зменшення волосся в пахвових западинах та помірне зменшення волосся на лобку. З іншого боку, вироблення шкірного сала в них є нормальним. Це узгоджується з тим фактом, що секреція шкірного сала, імовірно, повністю контролюється 5α-редуктазою 1 типу.
Інгібітори 5α-редуктази Інгібітори 5α-редуктази, такі як фінастерид та дутастерид, пригнічують 5α-редуктазу 2 типу та/або інші ізоформи, та здатні знижувати рівень циркулюючого дигідротестостерону на 65-98 % залежно від конкретного інгібітора 5α-редуктази. Таким чином, подібно до випадку дефіциту 5α-редуктази 2 типу, вони надають корисну інформацію для з'ясування біологічних функцій дигідротестостерону. Інгібітори 5α-редуктази були розроблені та використовуються переважно для лікування ДГПЗ. Ці препарати здатні значно зменшити розмір передміхурової залози, та полегшити симптоми цього захворювання. Тривале лікування інгібіторами 5α-редуктази також здатне значно знизити загальний ризик раку простати, хоча спостерігалося одночасне невелике збільшення ризику деяких високодиференційованих пухлин. Окрім захворювань простати, згодом були розроблені та впроваджені інгібітори 5α-редуктази для лікування типового випадіння волосся у чоловіків. Вони здатні запобігти подальшому прогресуванню випадіння волосся у більшості чоловіків із цим захворюванням, та забезпечити певне відновлення волосся приблизно у двох третин чоловіків. З іншого боку, інгібітори 5α-редуктази, здається, менш ефективні при типовому випадінні волосся у жінок, хоча вони все-таки демонструють певну ефективність. Окрім типового випадіння волосся, ці препарати також корисні для лікування гірсутизму, та можуть значно зменшити ріст волосся на обличчі та тілі у жінок із цим захворюванням.