Повногеномний пошук асоціацій або загальногеномне дослідження асоціацій (, GWAS) — метод біоінформатики та генетики, що використовується для виявлення зв’язків між генетичними варіантами, переважно однонуклеотидними поліморфізмами (SNP), та фенотиповими ознаками або захворюваннями людини чи інших організмів.

За допомогою GWAS було виявлено SNP, які пов’язані з ризиком виникнення психічних розладів та ознак, зокрема шизофренії, розладів аутистичного спектра, розладу дефіциту уваги та гіперактивності, великого депресивного розладу та біполярного афективного розладу. Деякі SNP пов’язують з індивідуальною реакцією на лікарські засоби, що є предметом дослідження фармакогенетики, та зі сприйнятливістю до різноманітних чинників довкілля, зокрема токсинів.

Методологія і дизайн дослідження Метод базується на порівнянні генотипів та фенотипів у великих когортах людей (наприклад, у групах пацієнтів чи клінічних вибірках), а також у природних або штучних популяціях для вивчення генетичних чинників полігенних ознак. Дослідники збирають зразки ДНК у представників досліджуваних груп і використовують високопродуктивні технології генотипування, зокрема ДНК-мікрочипи. Хоча найчастіше досліджуються SNP, метод також застосовують для пошуку асоціацій із варіантами кількості копій () — масштабнішими структурними змінами, наприклад, делеціями чи дуплікаціями ділянок хромосом.

Якщо певний генетичний варіант пов’язаний із досліджуваною ознакою, статистичні методи виявляють значущу асоціацію між наявністю цього варіанта та фенотиповою варіацією цієї ознаки в досліджуваній популяції.

Залежно від характеру досліджуваної ознаки та структури вибірки, дизайн дослідження GWAS може бути кількох типів.

Дослідження «випадок—контроль» () є найпоширенішим варіантом для бінарних ознак (наприклад, наявність або відсутність захворювання).

Аналіз кількісних ознак () застосовується для неперервних числових показників (наприклад, зріст, артеріальний тиск, концентрація біомаркерів у сироватці крові). Статистичний аналіз виявляє, як наявність певного SNP корелює зі зміною середнього значення показника в усій популяції.

Сімейні дослідження () засновані на аналізі генетичного матеріалу всередині родинних зв’язків (наприклад, «батько-мати-дитина»). Перевагою є повна стійкість до артефактів стратифікації популяції, оскільки батьківські генотипи мінімізують вплив міжпопуляційних генетичних відмінностей.

Історія Про завершення секвенування геному людини було оголошено у квітні 2003 року в межах проєкту «Геном людини». Отримання референсної послідовності ДНК людини створило базу для вивчення генотипної мінливості та дозволило перейти від пошуку причин рідкісних моногенних генетичних хвороб до масштабного аналізу поширених полігенних і мультифакторних захворювань.

Проте ще у 2001 році, на основі першої попередньої збірки послідовності геному, в Японії було створено першу в світі популяційно-специфічну базу однонуклеотидних поліморфізмів (JSNP). Проєкт став результатом спільної роботи Центру людського геному Інституту медичних наук Токійського університету (HGC-IMS) та Японського агентства з науки і технологій (JST). Загалом у 24 досліджуваних осіб було виявлено та підтверджено 190 562 генетичні варіанти.

Використовуючи інформацію з бази даних JSNP, науковій групі під керівництвом Тосіхіро Танаки вперше в світі вдалося провести повногеномне дослідження асоціацій (GWAS) типу «випадок—контроль» та ідентифікувати SNP у гені лімфотоксину-α (LTA), який пов’язаний зі схильністю до інфаркту міокарда. Але у світовій науці цей статус часто оспорюють, оскільки вибірка була невеликою, а технологія ДНК-чипів ще не була стандартизованою. Тому це дослідження частіше класифікують як масштабне дослідження генів-кандидатів, а першим класичним GWAS зазвичай вважають дослідження вікової макулодистрофії, опубліковане у 2005 році групою під керівництвом Річарда Клейна.

Сучасний стан

Основним світовим репозиторієм для збору та систематизації результатів цих досліджень є Каталог GWAS (), створений спільно Національним інститутом дослідження геному людини (NHGRI) та Європейським інститутом біоінформатики (EMBL-EBI). Цей ресурс є відкритою базою даних, яка станом на 2026 рік містить інформацію про понад 1 мільйон асоціацій між генетичними варіантами та фенотиповими ознаками із понад 7 тисяч наукових публікацій.

На основі цих глобальних даних активно застосовують метааналіз повногеномних досліджень асоціацій (), що об’єднує сумарну статистику незалежних експериментів у єдину консолідовану модель для точнішого пошуку локусів.

Обмеження методу Виявлений зв'язок між ідентифікованими SNP та певним захворюванням або ознакою є лише статистичною асоціацією, а не прямим причинно-наслідковим зв’язком. У більшості випадків первинне дослідження не демонструє молекулярних механізмів впливу SNP на розвиток ознаки. Наявність у людини алеля ризику не означає обов’язкового розвитку хвороби, і навпаки, захворювання може виникнути у осіб без цього генетичного варіанта.

Найчастіше результати GWAS виражають через відношення шансів (, OR) — статистичний показник, що відображає ймовірність розвитку події (наприклад, хвороби) в групі носіїв алеля порівняно з контрольною групою.

Складні генетичні взаємодії На ефективність та точність GWAS впливає низка біологічних і популяційних чинників, які ускладнюють інтерпретацію результатів. Зокрема, швидкість розпаду нерівноваги за зчепленням у досліджуваній популяції визначає необхідну щільність генетичних маркерів, оскільки за умов швидкого розпаду для повного покриття геному потрібна значно більша кількість SNP. Серйозним викликом для регресійного аналізу є наявність прихованої структури популяції та близької родинної спорідненості між особинами у вибірці, що без належного математичного коригування за допомогою методу головних компонент або змішаних лінійних моделей призводить до появи великої кількості хибнопозитивних асоціацій. Також виявлення реальних статистичних зв'язків ускладнюється через епістаз, який класичний GWAS зазвичай ігнорує через використання однолокусних математичних моделей, що аналізують кожен маркер окремо без урахування складних міжгенних взаємодій. Ситуацію ускладнює плейотропія, за якої один локус одночасно впливає на різні фенотипові ознаки.

Популяційні обмеження Більшість GWAS проведені за участі людей європейського походження, що ускладнює екстраполяцію результатів на інші етнічні групи.

Міждисциплінарне значення методу

Метод GWAS об’єднав класичні біологічні дисципліни із сучасними напрямами молекулярної геноміки та біоінформатики. Для антропології та медичної генетики GWAS дозволив перейти від опису вивчення фенотипової мінливості до системного дослідження генетичних чинників полігенних ознак. Особливе значення метод має для психіатрії та психогенетики, де він є ключовим у дослідженні молекулярних основ когнітивних функцій, психологічних характеристик та схильності до шизофренії та депресії.

Також GWAS змінив підходи до фармакології та клінічної медицини, заклавши теоретичний фундамент для персоналізованої медицини та фармакогеноміки через можливість прогнозування індивідуальної чутливості до лікарських засобів і побічних ефектів на основі генотипу. У сільськогосподарських науках та селекції рослин і тварин метод GWAS у поєднанні з традиційним картуванням локусів кількісних ознак (QTL) дав поштовх для геномного прогнозування (), дозволивши ідентифікувати генетичні основи продуктивності, стійкості до біотичних і абіотичних чинників у природних та комерційних популяціях.

Див. також Генетика Однонуклеотидний поліморфізм Мультиоміка

Примітки

Посилання Офіційний сайт GWAS Catalog — каталог повногеномних асоціацій людини на базі EMBL-EBI.