Габапентиноїди, також відомі як α2δ-ліганди — клас препаратів, що хімічно є похідними гамма-аміномасляної кислоти, що вибірково зв'язуються з білком α2δ, який вперше був описаний як допоміжна субодиниця потенціалзалежних кальцієвих каналів.
До габапентиноїдів, які клінічно використовуються, належать габапентин, прегабалін та мірогабалін, а також проліки габапентину, габапентин енакарбіл. Пізніше розроблені аналоги, такі як імагалін та атагабалін, досліджувалися в клінічних випробуваннях, але їх розробку було зупинено. Іншими габапентиноїдами, які використовуються в наукових дослідженнях, але не були схвалені для медичного застосування, є 4-метилпрегабалін та PD-217,014. Крім того, було виявлено, що фенібут і баклофен діють як габапентиноїди з дуже низькою спорідненістю, окрім їхньої дії як агоністів ГАМКB-рецепторів.
Медичне використання Габапентиноїди схвалені для лікування епілепсії, постгерпетичної невралгії, нейропатичного болю, пов'язаного з діабетичною нейропатією, фіброміалгією, генералізованим тривожним розладом та синдромом неспокійних ніг. Незареєстровані способи застосування габапентиноїдів включають лікування безсоння, мігрені, соціофобії, панічного розладу, манії, біполярного розладу та алкогольного абстинентного синдрому. Існуючі дані щодо використання габапентиноїдів при хронічному болю в попереку обмежені та демонструють значний ризик побічних ефектів без будь-якої доведеної користі. Основними побічними ефектами препаратів є відчуття сонливості та втоми, гіпотензія, нудота, блювання, а також глаукоматозні зорові галюцинації.
У систематичному огляді, що аналізував дані 5 когортних досліджень за участю 1085488 пацієнтів, застосування габапентиноїдів (прегабаліну та габапентину) було пов'язане з підвищеним ризиком тромботичних подій (глибокий венозний тромбоз та тромбоемболія легеневої артерії) вже через 3 місяці застосування, а також з підвищеним ризиком серцево-судинних подій при тривалому застосуванні понад рік. При застосуванні габапентиноїдів серцева недостатність не збільшувалася.
Фармакологія
Фармакодинаміка Габапентиноїди є високоафінними лігандами білка α2δ, який вперше був описаний як допоміжна субодиниця певних потенціалзалежних кальцієвих каналів. Усі відомі фармакологічні дії габапентиноїдів вимагають зв'язування в цьому місці. Існують дві α2δ субодиниці, що зв'язуються з лікарським засобом, α2δ-1 та α2δ-2, і більшість габапентиноїдів демонструють подібну спорідненість (а отже, відсутність селективності між ними) до цих двох місць. У більшості випадків габапентиноїди, імовірно, не змінюють безпосередньо дію потенціалзалежних кальцієвих каналів, а натомість зменшують вивільнення певних збуджуючих нейромедіаторів.
Габапентиноїди суттєво не зв'язуються з іншими відомими рецепторами ліків, тому субодиницю α2δ потенціалзалежних кальцієвих каналів називають рецептором габапентину. Нещодавно було виявлено, що той самий білок α2δ-1 тісно пов'язаний не з потенціалзалежними кальцієвими каналами, а з іншими білками, такими як пресинаптичні рецептори глутамату NMDA-типу, молекули клітинної адгезії, такі як тромбоспондин та інші. Габапентиноїди змінюють функцію цих додаткових білків, що зв'язують α2δ, і висловлена думка, що ці білки є медіаторами дії габапентиноїдів.
Незважаючи на те, що габапентиноїди є аналогами ГАМК, габапентин і прегабалін не зв'язуються з рецепторами ГАМК, не перетворюються на ГАМК або агоністи рецепторів ГАМК in vivo, та не модулюють транспорт або метаболізм ГАМК. І навпаки, ГАМК суттєво не зв'язується з білком α2δ. Крім того, габапентиноїди не діють безпосередньо як інгібітори або блокатори потенціалзалежних кальцієвих каналів. Натомість вони зменшують вивільнення збуджуючих нейромедіаторів, включаючи глутамат, моноамінові нейромедіатори та субстанцію P. Хоча габапентиноїди, такі як габапентин, але не прегабалін, не вважаються значними активаторами калієвих каналів, було виявлено, що вони активують Kv-залежні калієві канали.
Ендогенні α-амінокислоти лейцин та ізолейцин, які за хімічною структурою нагадують габапентиноїди, є лігандами субодиниці α2δ потенціалзалежних кальцієвих каналів з подібною спорідненістю, як габапентин та прегабалін (наприклад, IC50 = 71 нМ для ізолейцину), і присутні в спинномозковій рідині людини в мікромолярних концентраціях (наприклад, 12,9 мкМ для лейцину, 4,8 мкМ для ізолейцину). Була висунута гіпотеза, що вони можуть бути ендогенними лігандами субодиниці та що вони можуть конкурентно протидіяти впливу габапентиноїдів у тканинах мозку. Відповідно, хоча габапентин та прегабалін мають наномолярну спорідненість зв'язування з субодиницею α2δ, їхня активність in vivo знаходиться в низькому мікромолярному діапазоні, і конкуренція за зв'язування ендогенними амінокислотами, ймовірно, відповідає за цю розбіжність.
В одному дослідженні значення спорідненості (Ki) габапентиноїдів до субодиниці α2δ, що експресується в мозку щурів, становили 0,05 мкМ для габапентину, 23 мкМ для (R)-фенібуту, 39 мкМ для (S)-фенібуту та 156 мкМ для баклофену. Їхня спорідненість (Ki) до рецептора ГАМКB становила >1 мМ для габапентину, 92 мкМ для (R)-фенібуту, >1 мМ для (S)-фенібуту. Баклофен не має відповідної дії на α2δ-рецептори, тому його не вважають габапентиноїдом.
У клінічних дослідженнях прегабалін продемонстрував значно більшу ефективність (приблизно в 2,5 раза), ніж габапентин, а мірогабалін in vivo ще ефективніший.
Фармакокінетика
Поглинання Габапентин і прегабалін абсорбуються з кишечника шляхом активного транспорту, опосередкованого великим транспортером нейтральних амінокислот 1 (LAT1, SLC7A5), транспортером для таких амінокислот, як лейцин і фенілаланін. Відомо, що дуже мало (менше 10 препаратів) транспортуються цим транспортером. На відміну від габапентину, який транспортується виключно LAT1, прегабалін, імовірно, транспортується не лише LAT1, а й іншими транспортерами. LAT1 легко насичується, тому фармакокінетика габапентину залежить від дози, зі зниженою біодоступністю та затримкою пікових рівнів при вищих дозах. І навпаки, це не стосується прегабаліну, який демонструє лінійну фармакокінетику та відсутність насичення абсорбції. Аналогічно, габапентин енакарбіл транспортується не LAT1, а монокарбоксилатним транспортером 1 (MCT1) та натрійзалежним мультивітамінним транспортером (SMVT), і не спостерігалося насичення біодоступності препарату до дози 2800 мг. Подібно до габапентину та прегабаліну, баклофен, близький аналог фенібуту (баклофен є 4-хлорфенібутом), транспортується LAT1, хоча він є відносно слабким субстратом для транспортера.
Пероральна біодоступність габапентину становить приблизно 80 % при дозі 100 мг тричі на день кожні 8 годин, але знижується до 60 % при дозі 300 мг, 47 % при дозі 400 мг, 34 % при дозі 800 мг, 33 % при дозі 1200 мг та 27 % при дозі 1600 мг, усе за однакової схеми дозування. І навпаки, пероральна біодоступність прегабаліну перевищує або дорівнює 90 % у всьому клінічному діапазоні доз (від 75 до 900 мг/день), та поза ним. Їжа суттєво не впливає на пероральну біодоступність прегабаліну, і навпаки, їжа збільшує площу під кривою габапентину приблизно на 10 %. Препарати, що збільшують час проходження габапентину в тонкому кишечнику, можуть збільшити його пероральну біодоступність. При одночасному застосуванні габапентину з пероральним морфіном (який уповільнює перистальтику кишечника) , пероральна біодоступність габапентину в дозі 600 мг збільшилася на 50 %. Пероральна біодоступність габапентину енакарбілу (у формі габапентину) перевищує або дорівнює 68 % для всіх оцінених доз (до 2800 мг), із середнім значенням приблизно 75 %. На відміну від інших габапентиноїдів, фармакокінетика фенібуту вивчена мало, і його пероральна біодоступність невідома. Однак, вона, ймовірно, становить щонайменше 63 % при одноразовій дозі 250 мг, виходячи з того факту, що ця фракція фенібуту виводилася з сечі в незміненому вигляді у здорових добровольців, яким вводили цю дозу.
Габапентин у низькій дозі 100 мг має Tmax (час досягнення пікових рівнів) приблизно 1,7 години, але Tmax препарату збільшується до 3-4 годин при вищих дозах. Tmax прегабаліну зазвичай менше або дорівнює 1 годині при дозах 300 мг або менше. Однак було виявлено, що їжа суттєво уповільнює всмоктування прегабаліну та значно знижує пікові рівні, не впливаючи на біодоступність препарату; значення Tmax для прегабаліну становлять 0,6 години натщесерце та 3,2 години після прийому їжі (різниця в 5 разів), а максимальна концентрація знижується на 25-31 % після прийому їжі порівняно з прийомом натще. На відміну від прегабаліну, їжа суттєво не впливає на Tmax габапентину та збільшує максимальну концентрацію габапентину приблизно на 10 %. T max габапентину енакарбілу з миттєвим вивільненням (у вигляді активного габапентину) становить приблизно від 2,1 до 2,6 години для всіх доз (350—2800 мг) при одноразовому прийомі, та від 1,6 до 1,9 години для всіх доз (350—2100 мг) при багаторазовому прийомі. І навпаки, Tmax габапентину енакарбілу з пролонгованим вивільненням становить приблизно 5,1 години при одноразовій дозі 1200 мг натщесерце та 8,4 години при одноразовій дозі 1200 мг після їжі. Tmax фенібуту не повідомлялося, але початок дії та піковий ефект описані через 2–4 години та 5–6 годин відповідно після перорального прийому у рекреаційних користувачів, які приймають високі дози препарату (1–3 г).
Розповсюдження Габапентин, прегабалін та фенібут проходять через гематоенцефалічний бар'єр, та потрапляють у центральну нервову систему. Однак, через їхню низьку ліпофільність, габапентиноїди потребують активного транспорту через гематоенцефалічний бар'єр. LAT1 високо експресується на гематоенцефалічному бар'єрі , та транспортує габапентиноїди, які зв'язуються з ним, у мозок. Як і у випадку кишкового всмоктування габапентину, опосередкованого LAT1, транспорт габапентину через гематоенцефалічний бар'єр за допомогою LAT1 є насичуваним. Габапентин не зв'язується з іншими транспортерами ліків, такими як P-глікопротеїн або OCTN2.
Габапентин та прегабалін суттєво не зв'язуються з білками плазми (<1 %). Аналог фенібуту баклофен має низьке зв'язування з білками плазми — 30 %.
Метаболізм Габапентин, прегабалін та фенібут майже не метаболізуються або взагалі не метаболізуються. І навпаки, габапентин енакарбіл, який діє як проліки габапентину, повинен пройти ферментативний гідроліз, щоб стати активним. Це відбувається за допомогою неспецифічних естераз у кишечнику та меншою мірою в печінці.
Виведення Габапентин, прегабалін та фенібут виводяться нирками з сечею. Усі вони мають відносно короткий період напіввиведення, із зареєстрованими значеннями від 5,0 до 7,0 годин, 6,3 години та 5,3 години відповідно. Аналогічно, кінцевий період напіввиведення габапентину енакарбілу з миттєвим вивільненням (як активного габапентину) короткий і становить приблизно від 4,5 до 6,5 годин. Через короткий період напіввиведення габапентин необхідно приймати 3—4 рази на день для підтримки терапевтичного рівня в плазмі крові. Аналогічно, у клінічних дослідженнях прегабалін приймали 2-3 рази на день. Фенібут також приймають 3 рази на день. І навпаки, габапентин енакарбіл приймають двічі на день, а габапентин з пролонгованим вивільненням — один раз на день.
Хімія
Габапентиноїди є 3-заміщеними похідними ГАМК; тобто вони є аналогами ГАМК, а також γ-амінокислотами. Зокрема, прегабалін — це (S)-(+)-3-ізобутил-ГАМК, фенібут — це 3-феніл-ГАМК, а габапентин — це похідна ГАМК з циклогексановим кільцем у положенні 3 (або, дещо недоречно названа, 3-циклогексил-ГАМК).