Фактор активації тромбоцитів, також відомий як PAF, PAF-ацетер або AGEPC (ацетил-гліцерил-етер-фосфорилхолін), є потужним активатором фосфоліпідів та медіатором багатьох функцій лейкоцитів, агрегації та дегрануляції тромбоцитів, запалення та анафілаксії. Він також бере участь у змінах проникності судин, оксидативному вибуху, хемотаксисі лейкоцитів, а також у посиленні метаболізму арахідонової кислоти у фагоцитах.
PAF виробляється різноманітними клітинами, але особливо тими, що беруть участь у захисті організму, такими як тромбоцити, ендотеліальні клітини, нейтрофіли, моноцити та макрофаги. PAF безперервно виробляється цими клітинами, але в невеликих кількостях, і його продукція контролюється активністю PAF-ацетилгідролаз. У більших кількостях він виробляється запальними клітинами у відповідь на специфічні подразники.
Історія PAF був відкритий французьким імунологом Жаком Бенвеністом на початку 1970-х років. PAF був першим відомим фосфоліпідом, який мав месенджерні функції. Бенвеніст зробив значний внесок у дослідження ролі та характеристик PAF, а також його значення у запальній реакції та медіації. Використовуючи лабораторних щурів та мишей, він виявив, що іонофор A23187 (мобільний іонний переносник, який дозволяє проходити Mn2+, Ca2+ та Mg2+ і має антибіотичні властивості проти бактерій та грибків) викликає вивільнення PAF. Ці відкриття призвели до відкриття, що макрофаги продукують PAF і що макрофаги відіграють важливу роль в агрегації тромбоцитів та вивільненні їхніх запальних та вазоактивних речовин.
Подальші дослідження PAF були проведені Константіносом А. Демопулосом у 1979 році. Демопулос виявив, що PAF відіграє вирішальну роль у розвитку серцевих захворювань та інсультів. Дані його експерименту показали, що атеросклероз може бути пов'язаний з PAF та PAF-подібними ліпідами, а також ідентифікував біологічно активні сполуки в полярних ліпідних фракціях оливкової олії, меду, молока та йогурту, скумбрії та вина, які мають PAF-антагоністичні властивості та пригнічують розвиток атеросклерозу на тваринних моделях. Під час своїх досліджень він також визначив хімічну структуру сполуки.
Еволюція PAF можна знайти у найпростіших, дріжджах, рослинах, бактеріях та ссавцях. PAF відіграє регуляторну роль у найпростіших. Вважається, що регуляторна роль з цього моменту відрізняється та зберігається, оскільки живі організми почали еволюціонувати. Протягом еволюції функції PAF у клітині змінювалися та розширювалися.
PAF був виявлений у рослинах, але його функція у них ще не визначена.
Функція PAF використовується для передачі сигналів між сусідніми клітинами та діє як гормон, цитокіни та інші сигнальні молекули. Сигнальна система PAF може запускати запальні та тромботичні каскади, посилювати ці каскади при взаємодії з іншими медіаторами та опосередковувати молекулярні та клітинні взаємодії (перехресні зв'язки) між запаленням і тромбозом. Нерегульована сигналізація PAF може спричиняти патологічне запалення та, як було встановлено, є причиною сепсису, шоку та травматичних ушкоджень. PAF може використовуватися як локальна сигнальна молекула та подорожувати на дуже короткі відстані, або може циркулювати по всьому організму та діяти через ендокринну систему.
PAF ініціює запальну реакцію при алергічних реакціях. Це було продемонстровано на шкірі людей, а також на лапах і шкірі лабораторних кроликів і гризунів. Запальна реакція посилюється використанням вазодилататорів, включаючи простагландин E1 (PGE) та PGE2, та пригнічується вазоконстрикторами.
PAF також індукує апоптоз іншим способом, незалежним від рецептора PAF. Шлях до апоптозу може бути пригнічений негативним зворотним зв'язком від PAF-ацетилгідролази (PAF-AH), ферменту, який катаболізує фактор активації тромбоцитів.
PAF є важливим медіатором бронхоспазму. У концентрації 10−12 моль/л PAF викликає небезпечне для життя запалення дихальних шляхів, що провокує симптоми, подібні до астми.
PAF викликає агрегацію тромбоцитів та розширення кровоносних судин. Таким чином, він важливий для процесу гемостазу.
Такі токсини, як фрагменти зруйнованих бактерій, індукують синтез PAF, що викликає падіння артеріального тиску та зменшення об'єму крові, що перекачується серцем, що призводить до шоку та, можливо, смерті.
Структура Було ідентифіковано кілька молекулярних видів фактора активації тромбоцитів, які відрізняються довжиною О-алкільного бічного ланцюга.
Його алкільна група з'єднана ефірним зв'язком біля вуглецю C1 з 16-вуглецевим ланцюгом. Ацильна група біля вуглецю C2 являє собою ацетатну одиницю (на відміну від жирної кислоти), коротка довжина якої збільшує розчинність PAF, дозволяючи йому функціонувати як розчинний сигнальний месенджер. C3 має фосфохолінову головну групу, як і стандартний фосфатидилхолін.
Дослідження показали, що PAF неможливо модифікувати, без втрати біологічної активності. Таким чином, невеликі зміни в структурі PAF можуть зробити його сигнальні здібності інертними. Дослідження призвели до розуміння того, що реакція тромбоцитів та артеріального тиску залежить від аналога пропіонілу sn-2. Якщо видалити sn-1, то PAF втрачає будь-яку біологічну активність. Зрештою, було проведено експерименти з положенням sn-3 шляхом послідовного видалення метильних груп. Зі збільшенням кількості видалених метильних груп біологічна активність зменшується, поки зрештою не зникає.
Біохімія
Біосинтез PAF виробляється активованими базофілами, моноцитами, поліморфноядерними нейтрофілами, тромбоцитами та ендотеліальними клітинами, головним чином шляхом ремоделювання ліпідів. Синтез PAF може ініціюватися різними стимулами. Ці стимули можуть бути макрофагами, що здійснюють фагоцитоз, або поглинанням тромбіну ендотеліальними клітинами.
Існує два різних шляхи синтезу PAF: шлях de novo та ремоделювання. Шлях ремоделювання активується запальними агентами та вважається основним джерелом PAF за патологічних умов. Шлях de novo використовується для підтримки рівня PAF під час нормального функціонування клітин.
Попередником шляху ремоделювання є фосфоліпід, яким зазвичай є фосфатидилхолін (англ. аббр. PC). Жирна кислота видаляється з положення sn-2 тривуглецевого остова фосфоліпіду фосфоліпідом за допомогою фосфоліпази A2 (PLA2) з утворенням проміжного лізо-PC (LPC). Потім ацетильна група додається за допомогою ацетилтрансферази LPC (LPCAT) з утворенням PAF.
Використовуючи шлях de novo, PAF утворюється з 1-O-алкіл-2-ацетил-sn-гліцерину (AAG). Жирні кислоти приєднуються в положенні sn-1, причому 1-O-гексадецил є найкращим для активності PAF. Потім до сайту sn-3 на AAG додається фосфохолін, утворюючи PAF.
Регулювання Концентрація PAF контролюється синтезом сполуки та дією PAF-ацетилгідролаз (PAF-AH). PAF-AH — це сімейство ферментів, які мають здатність катаболізувати та розкладати PAF і перетворювати його на неактивну сполуку. Ферменти цієї родини — це ліпопротеїн-асоційована фосфоліпаза A2, цитоплазматичний фактор активації тромбоцитів ацетилгідролаза 2 та фактор активації тромбоцитів ацетилгідролаза 1b.
Також однією з форм регуляції утворення PAF є катіони. Велику роль в інгібуванні ферментів, що продукують PAF у шляху de novo біосинтезу PAF відіграє кальцій.
Регуляція PAF досі повністю не вивчена. Ферменти, пов'язані з продукцією PAF, контролюються іонами металів, тіоловими сполуками, жирними кислотами, pH, компартменталізацією, фосфорилюванням і дефосфорилюванням. Вважається, що ці механізми впливу на ферменти, що продукують PAF, працюють разом, але загальний шлях і логіка цього процесу ще не до кінця зрозумілі.
Фармакологія
Інгібування Антагоністи PAF не викликають запальної реакції після зв'язування, але блокують або зменшують ефект PAF. Прикладами антагоністів PAF є:
CV-3988 блокує передачу сигналу SM-12502 Рупатадин — антигістаміновий препарат. Етизолам — бензодіазепиновий аналог Апафант Лексипафант Модипафант
Клінічне значення Високий рівень PAF пов'язаний з різноманітними захворюваннями. Деякі з цих станів включають:
Алергічні реакції Інсульт Сепсис Інфаркт міокарда Коліт, запалення товстого кишечника Розсіяний склероз
Хоча вплив PAF на запальну реакцію та серцево-судинні захворювання вивчений добре, PAF все ще є предметом обговорення і дослідження. За останні 23 роки кількість написаних про PAF статей, майже подвоїлася: з приблизно 7500 у 1997 році до 14 500 у 2020 році. PubMed (червень 2020 р.).
Див. також
Рецептор фактора активації тромбоцитів Тромбоцитарний фактор росту
Примітки