Гепарин-індукована тромбоцитопенія (ГІТ) — це зниження рівня тромбоцитів внаслідок введення різних форм гепарину. ГІТ сприяє розвитку тромбозу (аномальне утворення тромбів усередині кровоносної судини). ГІТ викликається утворенням аномальних антитіл, які активують тромбоцити, що вивільняють мікрочастинки, що активують тромбін, що призводить до тромбозу. Якщо у людини, яка отримує гепарин, розвивається новий або погіршується вже існуючий тромбоз, або якщо кількість тромбоцитів падає, ГІТ можна підтвердити за допомогою спеціальних аналізів крові.
Лікування ГІТ вимагає припинення лікування гепарином, а також захисту від тромбозу та вибору препарату, який не знижуватиме кількість тромбоцитів далі. Для цієї мети доступні кілька альтернатив. В основному використовуються данапароїд, фондапаринукс, аргатробан та бівалірудин.
Хоча очищений гепарин вперше був застосований у людей у 1930-х роках, про ГІТ не повідомлялося до 1960-х років.
Ознаки та симптоми Гепарин може використовуватися як для профілактики, так і для лікування тромбозу. Він існує у двох основних формах: «нефракціонована» форма, яку можна підшкірно або шляхом внутрішньовенної інфузії, та «низькомолекулярна» форма, яку зазвичай вводять підшкірно. Найчастіше використовуваними низькомолекулярними гепаринами є еноксапарин, дальтепарин, надропарин та тинзапарин.
При ГІТ кількість тромбоцитів у крові падає нижче норми, цей стан називається тромбоцитопенією. Однак, як правило, вона недостатньо низька, щоб призвести до підвищеного ризику кровотечі. Тому більшість людей з ГІТ не відчувають жодних симптомів. Зазвичай кількість тромбоцитів падає через 5–14 днів після першого введення гепарину; якщо хтось отримував гепарин протягом попередніх трьох місяців, зниження кількості тромбоцитів може відбутися раніше, іноді протягом дня.
Найпоширенішим симптомом ГІТ є збільшення або поширення раніше діагностованого тромбу, або утворення нового в інших частинах тіла. Це може мати форму тромбів в артеріях або венах, що спричиняє артеріальний або венозний тромбоз відповідно. Прикладами артеріального тромбозу є інсульт, інфаркт міокарда («серцевий напад») та гостра ішемія кінцівки. Венозний тромбоз може виникати в нозі або руці у формі тромбозу глибоких вен (ТГВ) та в легенях у формі легеневої емболії (ТЕЛА). При останній тромб зазвичай виникає в нозі, але мігрує в легені.
У тих, хто отримує гепарин внутрішньовенно, на початку інфузії може виникнути комплекс симптомів («системна реакція»). До них належать гарячка, озноб, високий кров'яний тиск, прискорене серцебиття, задишка та біль у грудях. Це трапляється приблизно у чверті людей з ГІТ. В інших може розвинутися шкірний висип, що складається з червоних плям.
Механізм Введення гепарину може спричинити появу антитіл, що свідчить про те, що гепарин може діяти як гаптен, а отже, бути мішенню для імунної системи. При ГІТ імунна система утворює антитіла проти гепарину, коли він зв'язується з білком, який називається тромбоцитарним фактором 4 (PF4). Ці антитіла зазвичай належать до класу IgG, і їх поява зазвичай займає близько п'яти днів. Однак у тих, хто піддавався впливу гепарину протягом останніх кількох місяців, все ще може циркулювати IgG, оскільки антитіла цього типу зазвичай продовжують вироблятися навіть після видалення їх преципітатора. Це подібно до імунітету проти певних мікроорганізмів, з тією різницею, що антитіло ГІТ не зберігається більше трьох місяців. Антитіла ГІТ були виявлені у людей з тромбоцитопенією та тромбозом, які раніше не отримували гепарин, але більшість із них виявляються у людей, які отримують гепарин.
IgG утворюють комплекс з гепарином та PF4 у кровотоці. Хвіст антитіла потім зв'язується з рецептором FcγIIa, білком на поверхні тромбоцита. Це призводить до активації тромбоцитів та утворення мікрочастинок, які ініціюють утворення тромбів; в результаті кількість тромбоцитів падає, що призводить до тромбоцитопенії. Крім того, ретикулоендотеліальна система (переважно селезінкова) видаляє тромбоцити, покриті антитілами, що ще більше сприяє тромбоцитопенії.
Утворення антитіл до комплексу PF4-гепарин є поширеним явищем у людей, які отримують гепарин, але лише у частини з них розвивається тромбоцитопенія або тромбоз. Це називають «феноменом айсберга».
Діагностика ГІТ можна запідозрити, якщо аналізи крові показують зниження кількості тромбоцитів у людини, яка отримує гепарин, навіть якщо його прийом вже припинено. Людям, які отримують гепарин, рекомендовано регулярно здавати загальний аналіз крові (включаючи кількість тромбоцитів).
Однак не у всіх людей зі зниженням кількості тромбоцитів під час прийому гепарину виявляється ГІТ. Час виникнення, тяжкість тромбоцитопенії, виникнення нового тромбозу та наявність альтернативних пояснень визначають ймовірність наявності ГІТ. Зазвичай використовується шкала для прогнозування ймовірності ГІТ — це шкала «4-х T» (англійською мовою), запроваджена у 2003 році. Виставляється оцінка від 0 до 8 балів. Якщо оцінка становить від 0 до 3, ГІТ малоймовірна. Оцінка 4–5 вказує на середню ймовірність, тоді як оцінка 6–8 робить її дуже ймовірною. Тим, хто має високий бал, може знадобитися лікування альтернативним препаратом, водночас проводяться більш чутливі та специфічні тести на ГІТ, тоді як ті, хто має низький бал, можуть безпечно продовжувати отримувати гепарин, оскільки ймовірність того, що у них є ГІТ, надзвичайно низька. В аналізі надійності шкали 4T низький бал мав негативне прогностичне значення 0,998, тоді як проміжний бал мав позитивне прогностичне значення 0,14, а високий бал — позитивне прогностичне значення 0,64; тому проміжні та високі бали потребують подальшого дослідження. Елемент Шкала 4T для тромбоцитопенії, індукованої гепарином Тромбоцитопенія 2 бали, якщо зниження кількості тромбоцитів становить >50 % від попереднього значення, ТА найнижчий показник становить 20–100 мільярдів/літр1 бал, якщо падіння становить 30–50 % або найнижчий рівень становить 10–19 млрд/лНе нараховуються бали, якщо падіння менше ніж на 30 % або найнижча точка <10 мільярдів/літр. Час (Time) 2 бали, якщо падіння відбувається між 5–10 днями після початку лікування 1 бал, якщо падіння відбувається після 10-го дня. Якщо людина піддавалася впливу гепарину протягом останніх 30 днів, а потім у неї спостерігається падіння кількості тромбоцитів протягом дня після повторного впливу, нараховується 2 бали. Якщо попередній вплив був 30–100 днів тому, 1 бал. Якщо падіння відбулося раніше, але попереднього впливу гепарину не було, бали не нараховуються. Тромбоз 2 бали при новому доведеному тромбозі, некрозі шкіри (див. нижче) або системній реакції1 бал, якщо прогресуючий або рецидивуючий тромбоз, німий тромбоз або червоні ураження шкіриНе нараховуються бали, якщо немає симптомів. Можлива альтернативна причина 2 бали, якщо немає іншої причини1 бал, якщо є можлива альтернативна причинаНе нараховується бал, якщо є чітка альтернативна причина. Перший скринінговий тест у людини з підозрою на ГІТ спрямований на виявлення антитіл проти комплексів гепарин-PF4. Це може бути лабораторний тест типу імуноферментного аналізу (ІФА). Однак цей тест виявляє всі циркулюючі антитіла, які зв'язуються з комплексами гепарин-PF4, а також може хибно ідентифікувати антитіла, які не викликають ГІТ. Тому ті пацієнти, у кого результат ІФА позитивний, проходять подальше тестування за допомогою функціонального аналізу. У цьому тесті використовуються тромбоцити та сироватка крові пацієнта. Тромбоцити промиваються та змішуються із сироваткою та гепарином. Потім зразок тестується на вивільнення серотоніну, маркера активації тромбоцитів. Якщо цей аналіз вивільнення серотоніну (SRA) показує високе вивільнення серотоніну, діагноз ГІТ підтверджується. Тест SRA важко виконати, і зазвичай його проводять лише в спеціалізованих лабораторіях.
Якщо у когось діагностовано ГІТ, деякі лікарі рекомендують рутинну доплерівську сонографію вен ніг для виявлення тромбозу глибоких вен, оскільки це дуже поширене явище при ГІТ.
Лікування
З огляду на те, що при ГІТ зростає ризик нових епізодів тромбозу, простого припинення введення гепарину недостатньо. Як правило, поки утворення антитіл зупиняється, а кількість тромбоцитів відновлюється, потрібен альтернативний антикоагулянт. Ситуацію ще більше ускладнює те, що інший найпоширеніший антикоагулянт, варфарин, не слід використовувати при ГІТ, доки кількість тромбоцитів не досягне щонайменше 150 млрд/л, оскільки у людей з ГІТ, які мають низький рівень тромбоцитів, існує дуже високий ризик виникнення некрозу, спричиненого варфарином. Варфариновий некроз — це розвиток гангрени шкіри у тих, хто отримує варфарин або подібний інгібітор вітаміну К. Якщо на момент діагностування ГІТ пацієнт отримував варфарин, активність варфарину нейтралізується вітаміном К. Переливання тромбоцитів не рекомендується, оскільки є ризик погіршення тромбозу. Кількість тромбоцитів рідко буває настільки низькою, щоб бути основною причиною значної кровотечі.
Для профілактики тромбозів у пацієнтів з підозрою на ГІТ або із встановленим діагнозом як альтернатива гепарину використовуються різні негепаринові препарати: данапароїд, фондапаринукс, бівалірудин та аргатробан. Не всі препарати доступні в усіх країнах, і не всі схвалені для цього конкретного застосування. Наприклад, аргатробан лише нещодавно ліцензований у Великій Британії, а данапароїд недоступний у Сполучених Штатах. Фондапаринукс, інгібітор фактора Ха, зазвичай використовується поза офіційними показаннями для лікування ГІТ у Сполучених Штатах.
Згідно з систематичним оглядом, у людей з ГІТ, яких лікували лепірудином, спостерігалося відносне зниження ризику клінічних ускладнень (смерть, ампутація тощо) на 0,52 та 0,42 порівняно з контрольною групою пацієнтів. Крім того, у людей, яких лікували аргатробаном від ГІТ, спостерігалося відносне зниження ризику вищезазначених клінічних наслідків на 0,20 та 0,18. Виробництво лепірудину припинилося 31 травня 2012 року.
Епідеміологія До 8 % пацієнтів, які отримують гепарин, мають ризик появи антитіл ГІТ, але лише у 1–5 % пацієнтів, які отримують гепарин, розвивається ГІТ з тромбоцитопенією, а згодом у третини з них може розвинутися артеріальний або венозний тромбоз. Після судинної операції у 34 % пацієнтів, які отримували гепарин, з'явилися антитіла ГІТ без клінічних симптомів. Точна кількість випадків ГІТ у загальній популяції невідома. Відомо, що жінки, які отримують гепарин після нещодавньої хірургічної процедури, зокрема кардіоторакальної операції, мають вищий ризик, тоді як у жінок безпосередньо до та після пологів ризик дуже низький. Деякі дослідження показали, що ГІТ рідше зустрічається у тих, хто отримує низькомолекулярний гепарин.
Історія Хоча у клінічному застосуванні гепарин з'явився наприкінці 1930-х років, новий тромбоз у людей, які отримували гепарин, не був описаний до 1957 року, коли про це явище повідомили судинні хірурги. Про те, що новий тромбоз виникав разом із тромбоцитопенією, було повідомлено у 1969 році. До цього часу підрахунок тромбоцитів рутинно не проводився. У звіті 1973 року ГІТ було встановлено як діагноз, а також було припущено, що її ознаки є результатом імунного процесу.
Спочатку існували різні теорії щодо точної причини ГІТ. Поступово накопичувалися докази щодо основного механізму. У 1984—1986 роках Джон Г. Келтон та його колеги з Медичної школи Університету Макмастера розробили лабораторні тести, які можна було використовувати для підтвердження або виключення тромбоцитопенії, індукованої гепарином.
Спочатку лікування ГІТ обмежувалося аспірином та варфарином, але в 1990-х роках з'явилася низка препаратів, які могли забезпечити антикоагуляцію без ризику рецидиву ГІТ. Стара термінологія розрізняє дві форми гепарин-індукованої тромбоцитопенії: тип 1 (легке, неімуноопосередковане та самообмежуване зниження кількості тромбоцитів) та тип 2, описану вище. Наразі термін ГІТ використовується без уточнення форми для опису імуноопосередкованої важкої форми.