Jetrnocelični rak (JR) ali karcinom jetrnih celic ali hepatocelularni karcinom je najpogostejši primarni rak jeter. Pojavlja se predvsem pri bolnikih s kroničnimi boleznimi jeter in cirozo. Širi se z vraščanjem v okolico, znotrajjetrno po portalnih venah in z oddaljenimi zasevki. Običajno ga ugotovijo pozno, srednje preživetje po postavitvi diagnoze je od 6 do 20 mesecev. Zdravljenje temelji na radikalni operaciji jeter, za katero večina bolnikov zaradi obsega tumorja ali stopnje okvare jeter ni primerna.
JR je danes v svetovnem merilu na tretjem mestu po številu smrti zaradi raka, za njim je obolelih več kot 500.000 ljudi. Najvišjo incidenco dosega v Aziji in Afriki, kjer sta endemsko razširjena dejavnika za pojav kroničnega obolenja jeter in razvoja JR hepatitis B in hepatitis C. V zadnjih desetletjih se je izid JR zelo izboljšal. V preteklosti so ga odkrivali v napredovali fazi, ko se je pokazal z bolečinami v zgornjem desnem delu trebuha, izgubo telesne mase in znaki izčrpane bolezni jeter. Danes ga vse pogosteje prepoznavajo v zgodnejših fazah, kar omogočajo rutinsko presejanje bolnikov z znano cirozo, slikovna diagnostika in serumske meritve alfa-fetoproteinov (AFP).
JR se lahko širi limfogeno in hematogeno. Pogosto se širi znotraj jeter po portalnih venah, hitrost širjenja narašča z velikostjo tumorja. Tumorsko vraščanje v skupni glavni žolčevod je klinično redko, ugotovijo ga pri 5 % obdukcij. Po raziskavah so najpogostejše mesto zunajjetrnih zasevkov (47 % metastatskega JR) pljuča, sledijo jim bezgavke (45 %), kosti (37 %) in nadledvičnice (12 %).
Pričakovano breme JR se bo v naslednjih letih še povečevalo. Incidenca JR, povezanega s hepatitisom C, naj bi vrh dosegla leta 2020. Pogostejša je tudi ciroza, ki nastane zaradi nealkoholne maščobne bolezni jeter in nealkoholnega steatohepatitisa. Ta običajno nastane v okviru presnovnega sindroma, ki zajema debelost, arterijsko hipertenzijo, sladkorno bolezen tipa 2 in motnje presnove maščob.
Pri nekaterih bolnikih lahko ozdravitev dosežemo z operacijo jeter, vendar je to pogosto začasna pomoč. Številni bolniki za operacijo niso primerni zaradi bolezni v napredovalem stadiju ob postavitvi diagnoze ali stopnje okvare jeter. Idealno bi bilo, če bi jih lahko zdravili s presaditvijo jeter, vendar je na voljo maloštevilnim bolnikom. Celo v razvitem svetu pomeni glavno omejitev pomanjkanje organov. V tem primeru lahko podaljšajo življenje in omogočijo paliacijo lokalne ablacijske tehnike, kot je radiofrekvenčna ablacija (RFA), transarterijska kemoembolizacija (TAKE) in novi citostatiki. Klinična slika JR je danes navadno odkrit zaradi rutinskega presejanja bolnikov s kronično jetrno boleznijo. Simptomatski tumor lahko bolniki otipajo, povzroča občutek pritiska v zgornjem delu trebuha ali neznačilne težave, ki izvirajo iz trebuha. Tumor je lahko dobro omejena lezija ali pa raste razpršeno, zato ga je v slikovni diagnostiki težko razločiti od okolnega cirotičnega jetrnega tkiva ali obnovitvenih vozličev. Kadar se tumor razpoči, krvavitev pogosto vodi v šokovno stanje.
Učinek mase tumorja lahko vodi do zapore odtoka žolča ali vpliva na jetrno žilje. Brez radikalne operacije, ablacije ali presaditve vodi v jetrno odpoved in smrt.
Diagnostika Laboratorijska ocena bolnikov z novoodkritim JR naj vključuje teste za oceno hudosti osnovne jetrne bolezni in razjasnitev etiologije.
Ultrazvok ima kot presejalna metoda 60-odstotno občutljivost in 97-odstotno specifičnost v populaciji bolnikov s cirozo in je stroškovno učinkovit. Najdbe lahko potrdijo nadaljnje slikovne preiskave in potencialna biopsija.
Na CT-ju daje JR videz vozliča z zgodnjo okrepitvijo v arterijski fazi in s hitrim izplavljanjem kontrasta v portalni venski fazi trifaznega kontrastnega slikanja. Magnetna resonanca prikaže visok signal na T2.
Laboratorijske preiskave Izid pri bolnikih z napredovalim JR je slab, zato je zgodnja diagnoza bistvena za učinkovito zdravljenje. Ta je na splošno rezultat rutinskega presejanja bolnikov z visokim tveganjem. To so bolniki s cirozo zaradi hepatitisa C ali hepatitisa B, bolniki s hemokromatozo, pomanjkanjem α-1-antitripsina ali bolniki, ki prekomerno uživajo alkohol.
Za bolnike s cirozo trenutna priporočila vključujejo tridimenzionalno slikanje vsakih 6–12 mesecev in meritev AFP. Zaradi presejanja bolnikov z visokim tveganjem dosega delež z operacijo ozdravljivih JR 30–50 %, kar je skoraj dvakratnik nepresejane populacije.
Kljub pomembnemu tveganju za ponovitev, tudi pri zdravljenih bolnikih, je v tej populaciji presejanje stroškovno učinkovito.
Ker je meritev serumskega AFP poceni in preprosta, se zdi to privlačna možnost presejanja. Žal je občutljivost metode samo 40–64 %, saj mnogi tumorji ne proizvajajo AFP ali ga samo v zelo napredovali fazi. AFP je lahko tudi napačno interpretiran.
AFP proizvajajo tumorji ali obnavljajoče se jetrne celice. Pogosto je povišan pri kroničnem aktivnem hepatitisu C (vrednosti 165–247 IU/mL niso nenavadne), vendar niha in ne narašča stalno. Povišan je lahko tudi zaradi drugih stanj, npr. po operaciji jeter (prehodno, dokler obnovitev ni končana), v okrevanju po toksični poškodbi, ali v serokonverziji pri hepatitisu B (tipično povzroči prehodno poslabšanje vnetja).
Vrednosti, večje od 330 IU/mL, so diagnostične za JR v pravem kliničnem kontekstu, vključno s slikovno diagnostiko.
+ Serumski AFP v določanju jetrne bolezniAFP (IU/mL)Interpretacija>330–413JR je verjeten ob vsaj 1 leziji v cirotičnih jetrih ali se raven hitro zvišuje11,2–330 Pogosto ob obnavljanju ali vnetju (običajno pri bolnikih s povišanimi transaminazami in hepatitisom C), obnavljanje po jetrni operaciji, ob prisotnosti jetrne lezije in normalnih transaminazah je sumljivo za JR.Normalna vrednost
< 11,2Ne izključuje JR (cirotična ali necirotična jetra) Laboratorijske najdbe, ki kažejo na ali potrjujejo hudost bolezni: Anemija: nizek hemoglobin je lahko povezan s krvavitvijo iz varic ali drugih mest. Trombocitopenija: število trombocitov, nižje od 100.000×109/L kaže na hudo portalno hipertenzijo ali splenomegalijo. Hiponatriemija: pogosta je pri bolnikih s cirozo in ascitesom in je lahko znak napredovale jetrne bolezni. Povišana raven serumskega kreatinina lahko kaže na intrinzično ledvično bolezen ali hepatorenalni sindrom. Podaljšan protrombinski čas ali povišan INR kažeta na hudo okvaro jetrne funkcije. Povišani jetrni encimi kažejo na aktivni hepatitis zaradi virusne okužbe, uživanja alkohola ali drugih vzrokov. Povišan bilirubin navadno kaže na napredovalo jetrno bolezen. Hipoglikemija lahko kaže na napredovalo jetrno bolezen (ni več zalog glikogena). Laboratorijske najdbe, povezane z določeno bolezensko etiologijo: Povrhnji antigeni virusa hepatitisa B (HBsAg) ali protitelesa anti-HBc – okužba s hepatitisom B. anti-HCV – pretekla ali trenutno prisotna okužba z virusom hepatitisa C. Povišana nasičenost železa (> 50 %) – hemokromatoza. Nizka raven α1-antitripsina: pomanjkanje α1-antitripsina. Tumorski/paraneoplastični pojavi: Povišan AFP (za interpretacijo glej zgornjo tabelo). Hiperkalcemija: ektopična produkcija paratiroidnega hormona je možna pri 5–10 % bolnikov z JR. Trombocitoza (normalno število ali hiter porast v številu trombocitov pri bolnikih z znano trombocitopenijo).
Slikovne preiskave
Ultrazvok Čeprav je dobra metoda za presejanje, ne daje dovolj anatomskih podrobnosti za načrtovanje operacije ali ablacije. Občutljivost preiskave znaša 60 %, saj ne zazna majhnih lezij.
Ultrazvočna identifikacija JR je lahko zahtevna v prisotnosti obnovitvenih vozličev v cirotičnih jetrih. Na splošno se JR pojavlja kot okrogla ali ovalna masa, z dobro vidnimi in gladkimi mejami. Lezije imajo različen razpon ehogenosti, od hipoehogenih so hiperehogenih, odvisno od okolnega parenhima in stopnje steatoze. Meja med JR in jetri lahko postane nerazpoznavna. Raba Dopplerske analize je lahko v pomoč, saj ima JR arterijsko oskrbo in neovaskularizacijo.
CT CT trebuha v treh fazah (nativna, arterijska in venska faza) je zelo točen v diagnostiki in karakterizaciji JR, vendar podobno kot ultrazvok ne prikaže manjših lezij. Njegova občutljivost je 68 % in specifičnost 93 %. Pomanjkljivosti so visoka cena, izpostavljenost sevanju in potreba po jodovem kontrastnem sredstvu.
Tipičen izvid JR vključuje hipervaskularni vzorec z arterijsko ojačitvijo in hitrim izplavljanjem kontrasta med vensko fazo.
Obnovitveni vozliči so izoatenuirajoči ali hipoatenuirajoči glede na preostali parenhim. Druge značilnosti, ki podpirajo to diagnozo, vključujejo prikaz tumorske ovojnice, notranjega mozaika, ki izhaja iz različne atenuacije tumorja, in vraščanje v veje portalne vene. Bolje so vidne na velikih lezijah; manjše se na CT-ju pogosto spregleda.
Magnetna resonanca Slikanje z magnetno resonanco je odlična metoda za karakterizacijo JR brez sevanja. Občutljivost je 81 % in specifičnost 85 %.
JR kaže raznolike lastnosti, odvisne od arhitekture tumorja, stopnje ter količine intramuralne maščobe in glikogena. Lezije so od izointenzivnih do hiperintenzivnih na T1. Slike T2 variirajo od izo- do -hiperintenzivnih. Dobro diferencirani tumorji so bolj pogosto hiperintenzivni na T1 in izointenzivni na T2. Srednje in slabo diferencirani tumorji so hiperintenzivni na T2 in izointenzivni na T1. Kljub značilnosti prihaja do prekrivanja med tumorjem in obnovitvenimi vozliči.
Prednosti kontrastnih študij morajo biti usklajene s tveganji glede anatomskih in ledvičnih okvar. Jodov kontrast lahko poslabša ledvično odpoved. Gadolinijev kontrast pri magnetni resonanci je povezan s sindromom hude sistemske fibroze pri bolnikih z ledvično odpovedjo.
Biopsija V ZDA veljajo sledeče smernice:
Biopsija lezij, sumljivih za JR, je še vedno predmet razprav. Pri bolnikih z velikimi tumorji, ki niso kandidati za operacijo ali presaditev, biopsija pogosto ni indicirana za potrditev diagnoze pred paliativnimi ukrepi, saj so klinični in slikovni dokazi prepričljivi in je biopsija potencialno tvegana.
Pri bolnikih, pri katerih je lezija manjša od 1 cm, je manj kot 50 % lezij malignih in delež lažno negativnih rezultatov je visok. Priporočen je pristop z rednim sledenjem, biopsija ni priporočena.
Pri bolnikih z lezijami v velikosti 1–2 cm naj bi bila izvedena biopsija. Ti bolniki imajo veliko tveganje za malignom. Če je rezultat pozitiven, so kandidati za operacijo, presaditev ali ablacijo. Kot pri manjših lezijah je pomemben delež lažnonegativnih rezultatov in dosledno sledenje je indicirano pri bolnikih z negativnim izvidom biopsije.
Bolniki z lezijami, večjimi od 2 cm, s cirozo, z značilnimi izvidi slikovnih preiskav in povišanimi vrednostmi AFP, ne potrebujejo biopsije. Pri teh bolnikih je treba upoštevati možnost razsoja tumorja. Nekatere skupine zahtevajo biopsijo pred presaditvijo, druge delujejo le na podlagi kliničnih značilnosti. Pri bolnikih z netipičnimi najdbami na slikovnih preiskavah AFP ne bi smel biti precenjen – mnogo bolnikov, ki so imeli presaditev, ni imelo JR.
Pri bolnikih s cirozo, ki so predvideni za operacijo, je bilo preživetje povezano s stopnjo portalne hipertenzije. Pri bolnikih z majhnimi tumorji, vendar hudo stopnjo jetrne okvare, je presaditev boljša izbira.
Etiologija