Взаимодействие лекарственных средств— количественное или качественное изменение эффектов, вызываемых лекарственными средствами при одновременном или последовательном применении двух и более препаратов. Взаимодействие также возникает в случае, когда на механизм действия лекарственного препарата влияет пищи, напитков или других препаратов. Известным примером взаимодействия лекарственных средств и пищевых продуктов является влияние грейпфрута на метаболизм лекарств.
Общие сведения Взаимодействие может происходить путем одновременного воздействия на рецепторы, прямо или косвенно. Например, как золпидем, так и алкоголь воздействуют на ГАМКА-рецепторы, и их одновременное употребление приводит к чрезмерной стимуляции рецепторов, что может привести к потере сознания. Когда два препарата влияют друг на друга, это называется межлекарственным взаимодействием. Риск межлекарственного взаимодействия возрастает с увеличением количества принимаемых лекарств.
Значительная часть пожилых людей регулярно принимает пять или более лекарственных препаратов и пищевых добавок, что увеличивает риск возникновения побочных эффектов от взаимодействия с другими лекарственными средствами.
Фармацевтическое взаимодействие Этот тип взаимодействия происходит вне организма, то есть на стадии приготовления, хранения или смешивания препаратов перед внутривенной инъекцией; например, смешивание тиопентона и сукцинилхолина может привести к осаждению тиопентона;. На этапах приготовления и хранения комбинированных лекарственных препаратов, а также при смешивании лекарственных средств в одном шприце могут возникнуть изменения, которые делают препарат непригодным для использования. При этом активность компонентов смеси снижается или исчезает, либо появляются новые свойства, иногда токсические.
Фармацевтическая несовместимость может быть: химической, физической, физико-химической.
Фармакологическое взаимодействие При этом типе взаимодействия введённые в организм лекарственные вещества изменяют фармакодинамику и / или фармакокинетику друг друга.
Фармакодинамические взаимодействия Фармакодинамические взаимодействия происходят на биохимическом уровне и зависят главным образом от биологических процессов в организме. Эти взаимодействия возникают из-за воздействия на одни и те же мишени, например на один и тот же рецептор или сигнальный путь.
Различают два основных вида фармакодинамических взаимодействий: синергизм (от греч. synergos— syn ‘вместе’ и ergos ‘действующий, действие’), когда сочетание препаратов усиливает конечный эффект, или антагонизм (от греч. antagonisma ‘спор, борьба’), когда один препарат в той или иной степени уменьшает эффект другого.
Фармакодинамические взаимодействия могут происходить в результате действия на рецепторы. Такие взаимодействия могут быть прямыми, если оба лекарственных препарата действуют на один и тот же рецептор, и косвенными, если имеют разную локализацию действия.
Гомодинамические (прямые) эффекты проявляют лекарственные средства, которые действуют как:
чистые агонисты, соединяются с основным участком (или сайтом связывания) рецептора, вызывая эффект, аналогичный эффекту основного лекарственного средства; частичные агонисты, если при связывании с вторичным участком рецептора они оказывают тот же эффект, что и основное лекарственное средство, но с меньшей интенсивностью; антагонисты, если они связываются с основным участком рецептора, но их действие противоположно действию основного лекарственного средства.
Антагонизм может быть конкурентным, при этом вещества конкурируют за место связывания с рецептором, и неконкурентным, когда антагонист необратимо связывается с рецептором.
Лекарственные средства можно считать гетеродинамическими (косвенного действия), если они воздействуют на разные рецепторы со сходными сигнальными путями.
Фармакодинамическое взаимодействие может также происходить через механизмы передачи сигналов. Например, низкий уровень глюкозы в крови может вызывать выделение катехоламинов, что приводит к активации механизмов регуляции уровня сахара. При одновременном приеме инсулина, снижающего уровень глюкозы, и бета-адреноблокаторов, чувствительность организма к инсулину уменьшается.
Фармакокинетические взаимодействия Фармакокинетика изучает действие организма на лекарственные средства, включая такие процессы, как всасывание, распределение, метаболизм и выведение. Влияние различных факторов на эти процессы, в том числе лекарственные взаимодействия, могут привести к изменению эффективности и безопасности лекарственных средств вследствие увеличения или уменьшения биодоступности препарата.
Всасывание Препараты, влияющие на перистальтику кишечника, могут влиять на концентрацию других принимаемых лекарств. Например, прокинетики усиливают перистальтику кишечника, что может ускорить прохождение другого лекарства через ЖКТ, снижая его всасывание.
Изменение рН также может влиять на всасывание других лекарств. Лекарственные средства могут присутствовать в ионизированной или неионизированной форме в зависимости от pKa, нейтральные соединения обычно лучше проникают через мембраны клетокMalgor— Valsecia, Farmacología general: Farmacocinética.Cap. 2. en Revised 25 September 2008. Такие лекарства, как антациды, могут повышать рН и препятствовать всасыванию других лекарственных средств, таких как залцитабин, типранавир и ампренавир. Но встречается и обратное, например антацид циметидин стимулирует всасывание . В некоторых источниках сообщается, что между приемом двух препаратов необходим промежуток в два-четыре часа, чтобы избежать взаимодействияAlicia Gutierrez Valanvia y Luis F. López-Cortés Interacciones farmacológicas entre fármacos antirretrovirales y fármacos usados para ciertos transtornos gastrointestinales. on accessed 24 September 2008.
Такие факторы, как пища с высоким содержанием жира, также могут изменять растворимость лекарств и влиять на их всасывание, например совместный прием пероральных антикоагулянтов и авокадо. Комплексообразование может происходить в результате хелатирования. Катионы могут затруднять всасывание определённых лекарств, например, не рекомендуется прием тетрациклинов или фторхинолонов и молочных продуктов из-за образования невсасывающихся комплексов с кальцием. Некоторые лекарственные средства, такие как сукральфат, связываются с белками, особенно если они обладают высокой биодоступностью. По этой причине их применение противопоказано при энтеральном питанииMarduga Sanz, Mariano. Interacciones de los alimentos con los medicamentos. on .
Некоторые лекарственные препараты влияют на всасывание, воздействуя на Р-гликопротеин энтероцитов. По-видимому, это один из механизмов, с помощью которого грейпфрутовый сок повышает биодоступность различных лекарственных средств, помимо его ингибирующего действия на метаболизм при первом прохожденииTatro, DS. Update: Drug interaction with grapefruit juice. Druglink, 2004. 8 (5), page 35ss.
Взаимодействия, основанные на распределении Лекарственные препараты могут оказывать влияние друг на друга, конкурируя за транспортные белки в плазме, такие как альбумин. В этих случаях препарат, который поступает первым, связывается с белками плазмы, оставляя другой препарат растворенным в плазме, изменяя его концентрацию. Организм обладает механизмами противодействия таким ситуациям (например, путем увеличения клиренса из плазмы крови), и поэтому они обычно не имеют клинического значения. Но они могут стать актуальными при наличии проблем с выведением лекарственных средствValsecia, Mabel en.
Взаимодействия, основанные на метаболизме
Многие лекарственные взаимодействия обусловлены изменениями в метаболизме лекарственных средств. Кроме того, ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты в организме человека, как правило, активируются за счёт взаимодействия с ядерными рецепторами. Одной из важных систем, участвующих в метаболических взаимодействиях лекарственных средств, является ферментная система, включающая оксидазы цитохрома Р450.
CYP450 Цитохром Р450— это очень большое семейство гемопротеинов, которые характеризуются ферментативной активностью и играют ключевую роль в метаболизме большого количества препаратов . Из различных семейств, присутствующих в организме человека, наибольший интерес представляют семейства 1, 2 и 3, а наиболее важными ферментами являются CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1] и CYP3A4Nelson D (2003). Cytochrome P450s in humans . Consulted 9 May 2005.. Большинство ферментов также участвуют в метаболизме эндогенных веществ, таких как стероиды или половые гормоны, что важно в случае вмешательства в обмен этих веществ. Функция ферментов может как стимулироваться (), так и подавляться (ингибирование ферментов).
Взаимодействия посредством ферментативного ингибирования и индукции Если препарат А метаболизируется ферментом CYP450, а препарат В ингибирует активность этих ферментов, это может привести к изменениям фармакокинетики препарата А. Это изменение приводит к тому, что лекарственное средство А остаётся в кровотоке в течение длительного времени, и в конечном итоге его концентрация увеличивается.
В некоторых случаях ингибирование может снизить терапевтический эффект, если за него ответственны именно метаболиты препарата.
Вещества, индуцирующие ферменты, могут оказывать противоположный эффект и увеличивать скорость метаболизма.
Примеры взаимодействий, основанных на метаболизме Примеры взаимодействия приведены для фермента CYP1A2, где указаны субстраты (лекарственные средства, метаболизируемые этим ферментом), а также некоторые индукторы и ингибиторы его активности.
Препараты, связанные с CYP1A2 Cубстрат Ингибитор Индуктор Кофеин Теофиллин Фенацетин Кломипрамин Клозапин Тиоридазин Омепразол Никотин Циметидин Ципрофлоксацин Фенобарбитал Флувоксамин Венлафаксин
Некоторые пищевые продукты также действуют как индукторы или ингибиторы ферментативной активности. В следующей таблице приведены наиболее распространённые. Пищевые продукты и их влияние на метаболизм лекарственных средствComment in: Пищевые продукты Механизим Влияние на лекарственное средство Авокадо Капустные (брюссельская капуста, брокколи, белокочанная капуста)Ферментативный индуктор, варфаринГрейпфрутовый сокФерментативный ингибитор Блокаторы кальциевых каналов: нифедипин, , нимодипин, амлодипин Циклоспорин, такролимус , астемизол Цизаприд, пимозид Карбамазепин, саквинавир, мидазолам, алпразолам, триазоламСояФерментативный ингибиторКлозапин, галоперидол, оланзапин, кофеин, нестероидные противовоспалительные препараты, фенитоин, зафирлукаст, варфаринЧеснокПовышает антитромбоцитарную активность Антикоагулянты Нестероидные противовоспалительные препараты, ацетилсалициловая кислотаЖеньшеньНе определёнВарфарин, гепарин, ацетилсалициловая кислота и нестероидные противовоспалительные препаратыГинкгоСильный ингибитор фактора агрегации тромбоцитовВарфарин, ацетилсалициловая кислота и нестероидные противовоспалительные препаратыЗверобой продырявленныйФерментативный индуктор (CYP450)Варфарин, дигоксин, теофиллин, циклоспорин, фенитоин и антиретровирусные препаратыЭфедра, препараты Хвойника китайскогоАгонист рецепторного уровняИнгибиторы моноаминоксидазы, стимуляторы центральной нервной системы, алкалоиды эрготамины и ксантиныКава (Перец опьяняющий)НеизвестноЛеводопаИмбирьИнгибирует тромбоксансинтетазу (in vitro)АнтикоагулянтыРомашкаНеизвестноБензодиазепины, барбитураты и опиоидыБоярышникНеизвестноБета-адренергические антагонисты, цизаприд, дигоксин, хинидин
Взаимодействия, основанные на выведении
Выведение почками и желчью Препараты, прочно связанные с белками (то есть не находящиеся в ), не выводятся почкамиGago Bádenas, F. Curso de Farmacología General. Tema 6.- Excreción de los fármacos. en . Фильтрация зависит от ряда факторов, включая рН мочи. Лекарственные взаимодействия могут повлиять на эти показатели.
Взаимодействия с растительными препаратами